《Biomedicines》：Systematic Regulatory and Phenotypic Annotation of Candidate Chronic Post-Surgical Pain GWAS Loci
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背景/目的：富血浆细胞排斥（plasma cell-rich rejection，PCRR）是肝移植受者中一种严重的同种异体移植物功能障碍，可导致移植物衰竭和再次移植。PCRR常与抗体介导排斥（antibody-mediated rejection，AMR）和
背景/目的：富血浆细胞排斥（plasma cell-rich rejection，PCRR）是肝移植受者中一种严重的同种异体移植物功能障碍，可导致移植物衰竭和再次移植。PCRR常与抗体介导排斥（antibody-mediated rejection，AMR）和T细胞介导排斥（T-cell-mediated rejection，TCMR）存在重叠，其易感风险因素的研究仍不充分。本研究评估PCRR的临床特征、风险因素和结局，并将其与因自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）接受移植后复发性血浆细胞性肝炎（recurrent plasma cell hepatitis，PCH）进行比较。方法：研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入三个机构站点中经活检确诊的PCRR肝移植受者（依据Banff 2016标准）以及因AIH接受移植且经活检证实为复发性PCH的患者。比较两组的临床特征、供体人口学资料、生物标志物谱（包括组织C4d）及移植后结局。结果：共识别出60例肝活检显示富血浆细胞性肝炎证据的患者，其中17例（28.3%）有AIH病史并被确认为复发性PCH，其余43例（71.7%）因非AIH指征接受移植并发展为PCRR。在PCRR组中，最常见的肝移植病因是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，27.9%）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC，25.6%）。复发性PCH组女性比例更高（88.2% vs. 48.8%，p = 0.008）。虽然差异未达统计学显著性，但PCRR组组织C4d阳性率更高（30.2% vs. 5.9%）。观察到PCRR患者接受再次移植的比例高于复发性PCH患者（16.7% vs. 5.9%），但两组总体死亡率相当（复发性PCH组29.4% vs. PCRR组23.3%）。结论：据研究人员所知，这是评估PCRR的最大病例系列之一。在直接抗病毒药物（direct-acting antiviral，DAA）时代，MASH和PSC已取代丙型肝炎病毒成为与PCRR相关的主要移植前病因。尽管接受了治疗性免疫抑制，C4d阳性率高及PCRR的发生凸显了潜在的AMR机制，提示标准T细胞导向治疗可能不足。认识这些现代风险特征和体液免疫标志物对于早期诊断、靶向干预和改善移植物存活至关重要。
研究背景：原位肝移植（orthotopic liver transplantation，LT）的长期结局虽已随维持免疫抑制方案的优化而改善，但晚期同种异体移植物功能障碍仍是移植物丢失的主要原因。富血浆细胞排斥（PCRR）是晚期移植物功能障碍的一种独特表型，属于抗体介导排斥（AMR）和T细胞介导排斥（TCMR）的谱系范围。复发性自身免疫性肝炎（AIH）通常在移植后5年以上发病，而PCRR一般发生较早，在移植后2至5年之间。据估计，PCRR影响3%至5%无原发性自身免疫性肝病病史的肝移植受者。尽管接受了标准治疗干预，PCRR仍具有进展为移植物衰竭的高风险，常需再次移植。为规范其识别，Banff工作组建立了诊断标准，要求：（1）血浆细胞优势浸润量化≥30%；（2）原始移植病因非AIH。由于重叠的免疫介导病理生理和共同临床特征（包括界面性肝炎、自身抗体存在和高丙种球蛋白血症），区分PCRR与AIH构成重大临床挑战。准确诊断至关重要，因为管理策略不同；对真实排斥反应治疗不足有移植物丢失风险，而将PCRR误认为AIH则使患者暴露于不必要的高剂量维持性皮质类固醇。尽管PCRR具有临床意义，但关于其潜在易感风险因素的综合数据仍然稀少。Ozturk等（2023）证明65%诊断为PCRR的患者有既往TCMR发作的记录病史，提示次优或未优化基线免疫抑制导致的慢性同种免疫激活可能驱动移植物内B细胞募集和浆细胞分化。原发性病毒感染也可能改变肝内免疫微环境。然而，肝移植的流行病学格局已经转变。在DAA成为HCV标准治疗的时代，因HCV行肝移植的频率已显著下降。因此，移植前指征已大幅转向代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD/MASH）和酒精相关性肝病（ALD）。这些人群具有本质上不同的基线全身免疫和代谢特征，因此评估PCRR风险的历史队列可能不再适用。本研究评估一个大型当代队列，以确定现代移植时代PCRR的风险因素。
研究人员开展了一项回顾性多中心分析，纳入1993年至2024年间三个机构站点的成人（≥18岁）肝移植受者。纳入标准为活检证实的富血浆细胞性肝炎疑诊PCRR或复发性血浆细胞性肝炎（PCH），且至少进行一次后续随访肝活检以评估组织学进展和长期临床结局。组织学诊断为PCRR依据2016年Banff工作组标准：（1）血浆细胞优势浸润占门管区/小叶炎症≥30%；（2）移植前原发病因非AIH。有AIH病史且显示相似组织学特征的患者被归类为复发性PCH。收集人口学、围手术期和排斥特异性特征以评估易感风险因素。评估的主要临床结局为排斥发作后的再次移植和全因死亡率。研究期间跨越三十余年（1993-2024），维持免疫抑制方案随移植时代演变而不同。当前方案为他克莫司或mTOR抑制剂（依维莫司或西罗莫司）联合抗代谢药（霉酚酸酯）及2周泼尼松逐渐减量。抗代谢药通常在移植后4个月停用，但有既往排斥史或自身免疫性肝病病史的受者继续使用。统计分析使用Wilcoxon秩和检验和Fisher精确检验比较组间特征，Kaplan-Meier方法和log-rank检验评估移植至排斥时间。
研究结果：总研究队列 comprised 60例成人肝移植受者，肝活检显示富血浆细胞性肝炎证据，发生于1993年至2024年间。总计36例（60%）为女性，移植时中位年龄为54.2岁。17例（28.3%）有AIH病史并被确认为复发性PCH，其余43例（71.7%）因非AIH指征接受移植并发展为PCRR。非AIH PCRR队列中的主要移植前指征包括MASH（27.9%）、PSC（25.6%）、ALD（16.3%）、慢性HBV（4.7%）、慢性HCV（4.7%）、原发性胆汁性胆管炎（PBC，7.0%）及其他未列出的指征（14.0%）。整个队列中，8例（13.6%）接受了再次移植，15例（25%）在病历审查时已死亡。按排斥类型分层，复发性PCH组女性比例高于PCRR组（88.2% vs. 48.8%，p = 0.008）。两组移植时中位年龄相当，约54岁。中位冷缺血时间在复发性PCH组（335分钟）和PCRR组（357分钟）之间相当，移植物类型总体分布无差异。供受体性别不匹配率在两组间相似（53.3% vs. 47.4%，p = 0.766），但具体供受体性别配对分布存在差异（p = 0.009），主要反映复发性PCH组的女性优势。在评估排斥发作特征时，移植至排斥时间范围广泛，从13天至25.1年（中位1.97年）。复发性PCH组排斥时间变异更大（中位2.1年，95% CI 0.4-9.1年） compared to PCRR组（中位2.0年，95% CI 1.0-3.2年）。组织学上，PCRR亚组组织C4d阳性率较高，为30.2%，而复发性PCH亚组为5.9%（p = 0.0504）。虽然未达统计学显著性，复发性PCH组有更高频率的既往排斥发作（52.9% vs. 37.2%）和并发肝外自身免疫病（41.2% vs. 27.9%）的趋势。其他患者和排斥特征在两组间相当。排斥发作后，PCRR患者接受再次移植的比例高于复发性PCH患者（16.7% vs. 5.9%），而两组总体死亡率相当（复发性PCH组29.4% vs. PCRR组23.3%）。
讨论部分总结：据研究人员所知，本研究是迄今评估原位肝移植后PCRR的最大病例系列之一。历史上，PCRR因与复发性PCH重叠的临床和组织病理学特征而构成重大诊断和治疗挑战。本多中心分析提供了当代移植队列中PCRR相关临床特征、时间动态和潜在风险因素的更新见解。关键的是，研究结果突显了移植格局的重大流行病学转变，影响了PCRR风险因素的识别。在DAA时代，HCV在本队列中仅占所有病例的3.3%，而MASH（27.9%）和PSC（25.6%）成为发展为PCRR患者中的主要移植前指征。PSC的突出地位值得注意，因为因PSC移植的受者急性细胞排斥率高于其他移植人群，这种易感性已与PSC相关HLA风险等位基因相关联。HCV移植后PCRR患病率下降可能归因于需要移植的HCV肝硬化总体患病率下降以及现代病毒清除的内在免疫调节益处。研究数据还修正了关于PCRR相对于复发性PCH移植后时间的现有假设。虽然先前文献提示复发性PCH很少在移植后两年内表现，但本队列中PCRR和复发性PCH受者的中位排斥时间相似（分别为2.0年和2.1年）。然而，复发性PCH患者的中位排斥时间95%置信区间（0.4至9.1年）比PCRR患者（1.0至3.2年）宽得多，表明虽然PCRR倾向于在移植后早期聚集，但复发性PCH仍是需要长期监测的持续性长期风险。免疫学上，虽然未达统计学显著性，PCRR队列中观察到的较高C4d阳性率（30.2% vs. 5.9%）与供体特异性体液应答驱动的经典补体激活一致。这一发现强化了将PCRR概念化为具有贡献性AMR成分而非孤立TCMR的观点。非HLA同种抗原，如谷胱甘肽S-转移酶T1错配，也已被牵涉为移植后富血浆细胞性肝炎的靶标。因此，仅专注于T细胞抑制的标准治疗策略可能不足，提示针对浆细胞、循环抗体和补体通路的靶向策略可能是实现完全组织学和临床缓解所必需的。从临床管理角度来看，值得注意的是79.1%的PCRR患者在诊断时具有治疗性基线免疫抑制谷浓度。这一临床发现强调标准维持性钙调神经磷酸酶抑制剂目标谷浓度可能不足以抑制驱动易感受体PCRR的特定体液通路、B细胞募集和浆细胞分化。此外，在PCRR和复发性PCH两组中均观察到既往CMV感染率高（分别为65.9%和73.3%），支持机会性病毒感染可能改变肝内免疫微环境并使移植物易于晚期同种免疫激活的假设。在当前方案下，研究机构的维持免疫抑制以他克莫司为基础联合霉酚酸酯；主要方案变化是将移植后泼尼松减量从4个月缩短至2周。这一变化可能与PCRR风险相关。由于皮质类固醇对T细胞和B细胞应答均有广泛作用，较长疗程的皮质类固醇暴露与移植后复发性AIH发生率较低相关；然而，类固醇依赖与儿科受者的新发AIH相关。相反，在接受诱导治疗的标准风险受者中，早期类固醇撤除与de novo DSA形成增加无关。因此，较短的减量可能在易感受者中留下免疫抑制较不完全的时期，特别是因PSC等免疫介导指征移植者。当代实践还倾向于逐步钙调神经磷酸酶抑制剂最小化以限制肾毒性，而早期转换为mTOR抑制剂单药治疗或积极撤除钙调神经磷酸酶抑制剂与de novo DSA形成增加相关，鉴于研究机构使用依维莫司和西罗莫司进行肾脏保护，这一点具有相关性。抗代谢药的作用不太明确：霉酚酸未能一致预防de novo DSA产生，并在一个大型国际队列中意外与复发性AIH相关。最后，DAA时代之前使用的干扰素为基础HCV治疗是富血浆细胞移植损伤的公认触发因素，这一风险现已成为历史。综上所述，当代PCRR可能反映以钙调神经磷酸酶抑制剂为中心方案对B细胞和浆细胞应答控制不足，特别是在最小化期间。对于具有较高体液风险的患者，如既往排斥、C4d阳性或循环DSA者，避免积极钙调神经磷酸酶抑制剂最小化、维持抗代谢药治疗超过4个月、考虑较长皮质类固醇减量以及进行定期DSA监测可能有助于预防PCRR发展。需要前瞻性研究检验这些假设。本研究具有若干显著优势。通过利用三个机构站点的多中心数据集，评估了迄今报道的最大PCRR队列之一。重要的是，通过检查现代移植后人群，捕捉了DAA时代远离HCV的流行病学转变，允许对新兴高风险亚组进行当代特征描述，特别是因MASH和PSC移植者。此外，纳入AIH受者比较组提供了区分真实PCRR与复发性PCH的宝贵比较数据。若干局限性也必须承认。第一，回顾性观察设计携带固有选择偏倚并依赖历史病历记录。第二，虽然本队列代表已发表的最大PCRR病例系列之一，但由于该临床实体的相对罕见性，总体样本量仍然较小。此外，若干特征存在缺失数据（如RAI评分和连续DSA检测）。统计效力的限制可产生看似大的临床显著差异但统计学显著性不确定，阻碍严格的细粒度亚组分析如详细的供受体性别不匹配交互作用，并限制充分表征AMR潜在机制谱的能力。第三，由于研究期间跨越三十余年，维持免疫抑制方案、目标谷浓度和HCV治疗策略随时间发生实质性变化，样本量不允许对方案特异性效应进行调整。
研究结论翻译：总之，随着DAA时代肝移植流行病学格局的演变，有PCRR风险患者的临床特征已根本性转向因MASH和PSC移植的受者。尽管接受了治疗性维持免疫抑制仍发生严重排斥，突出表明标准谷浓度监测可能不足以预防B细胞驱动的同种免疫。认识这些现代风险特征、时间模式和体液标志物如C4d对于早期诊断、靶向治疗干预和预防移植物丢失至关重要。通过前瞻性研究进一步评估将更好地界定这些风险和管理选择。
