《Bioengineering》：AMMR-Surv: Learning Metabolic and Morphologic Responses Across Lesions from Longitudinal PET/CT for Survival Prediction in Non-Small-Cell Lung Cancer
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摘要：病变对放化疗的反应在同一患者体内可能存在差异，这给局部晚期非小细胞肺癌的预后评估带来了复杂性。研究人员开发了AMMR-Surv框架，用于整合基于原型的代谢反应学习、非对称CT比较以及事件感知的多病灶聚合。这项回顾性研究纳入了来自ACRIN 6668/RT
摘要：病变对放化疗的反应在同一患者体内可能存在差异，这给局部晚期非小细胞肺癌的预后评估带来了复杂性。研究人员开发了AMMR-Surv框架，用于整合基于原型的代谢反应学习、非对称CT比较以及事件感知的多病灶聚合。这项回顾性研究纳入了来自ACRIN 6668/RTOG 0235试验的126例患者，这些患者在治疗前后均接受了配对氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）。总生存期（OS）从治疗后检查开始计算。五重嵌套式患者层面交叉验证重复进行了五次，在每个外部训练分区内选择原型数量。聚合的折外Uno一致性指数（Uno’s concordance）为0.719（95%置信区间[CI]，0.670–0.772），24个月时间依赖性曲线下面积（tdAUC）为0.765，综合布赖尔分数（IBS）为0.1747。配对一致性差异显示，与通用纵向模型相比，差值为0.007（95% CI，下限至0.046）；与结合简单PET测量的临床变量相比，差值为0.059（95% CI，0.005–0.114）。在120个共同病灶位点的三次运行中，对齐的原型分配一致性范围为93.33%至96.67%。这些结果支持对病变反应表征的进一步评估，尽管其相对于通用纵向建模的优势仍不确定。较小的、经过筛选的队列限制了普适性，并且早期固定的四原型分析仍属于探索性分析，因为该配置是基于测试性能选择的。在临床应用前需要进行独立的外部验证。
一、研究背景与目的
对于接受放化疗后的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，准确的预后评估至关重要。尽管放化疗及后续巩固治疗改善了不可切除III期NSCLC的管理，但疾病进展和死亡率仍然很高。治疗前后的配对氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）能够将观察到的治疗反应与基线疾病特征相结合，从而辅助预后判断。然而，传统的PET测量指标（如标准摄取值、代谢肿瘤体积）以及RECIST和PERCIST等标准化反应评估标准，虽然具有预后相关性，但可能无法保留治疗相关变化的空间分布信息。此外，同一患者体内的不同病灶对治疗的反应可能不同，表现为缓解、持续、消失和新发等多种情况并存。现有的研究方法在处理多模态交互和时间建模方面有所发展，但尚未充分解决如何联合表征对应病灶的代谢与形态变化、病灶的出现或消失以及病灶间的变异等问题。因此，研究人员开发了AMMR-Surv框架，旨在通过联合表征个体病灶水平的代谢与形态变化及其在患者体内的分布，来改善基于治疗后影像标志的预后判断。
二、研究方法与关键技术
本研究为回顾性研究，数据来源于ACRIN 6668/RTOG 0235多中心临床试验，最终纳入126例符合条件的局部晚期NSCLC患者。研究采用的主要关键技术方法包括：
- 1.
纵向病灶构建：利用GLOW-FDG算法和连通域分析独立识别每次检查中的FDG高摄取病灶。随后由两位医师独立审查并确认所有病灶判定和纵向匹配，包括边界校正、排除非恶性摄取、补充遗漏病灶等。通过解剖引导的刚体/仿射配准和B样条可变形配准将治疗前CT图像配准到治疗后CT空间。病灶对应关系通过空间重叠和分配匹配生成，并由医师结合解剖位置和空间邻近性进行审查，最终将每个纵向位点分类为匹配、消失或新发。
- 2.
AMMR-Surv架构：
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模态特异性纵向反应学习：对PET采用原型（prototype）学习，通过可学习的原型总结重复出现的代谢反应模式，并为每个病灶生成软分配。对CT采用非对称比较，使用单层交叉注意力机制，以治疗后CT的标记作为查询，治疗前CT的标记作为键和值，聚焦于治疗后状态及其与基线解剖结构的关系。
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代谢-形态反应融合：通过特征门控机制，结合PET和CT的反应特征、它们的绝对差异以及时序和事件嵌入，实现模态特异性特征的保留及其关系的建模。
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事件感知的多病灶聚合与生存预测：使用Set Transformer对可变大小的病灶集合进行聚合，通过自注意力和池化操作生成置换不变的病人表征。同时，汇总患者水平上代谢反应原型的分布和熵。最终将组合表征输入离散时间生存预测头，输出条件风险概率，进而得到生存曲线。
- 3.
模型训练与内部验证：采用离散时间负对数似然作为生存损失函数，并辅以一个预测匹配病灶代谢指标变化的辅助任务。模型训练包含预热阶段和联合优化阶段，使用AdamW优化器。内部评估采用五次重复的五折交叉验证，并根据验证集表现选择原型数量K。
三、研究结果
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3.1 队列与病灶特征：最终分析队列共126例患者，中位随访时间为16.6个月，死亡率为77.0%。经纵向判定，共获得551个病灶位点，其中匹配占32.1%，消失占27.0%，新发占40.8%。
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3.2 病灶构建的定量可靠性：在30例患者的样本中，未校正的分割中位Dice系数为0.8437，配准后目标配准误差（TRE）从10.9964毫米降至3.3112毫米。病灶链接F1得分为0.9048，事件分类准确率达90.74%。
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3.3 嵌套交叉验证性能：AMMR-Surv在嵌套验证中取得了聚合的折外Uno C为0.719，24个月tdAUC为0.765，IBS为0.1747。与通用纵向模型的配对Uno C差异为0.007，其置信区间包含零；而与结合简单PET测量的临床变量的差异为0.059，其置信区间不包含零。
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3.4 探索性固定配置比较：在固定K=4的探索性比较中，AMMR-Surv的Uno C为0.735，优于通用纵向模型（0.709）、适应性病灶异质性模型（0.697）和单独纵向PET模型（0.701）。将临床变量与AMMR-Surv风险结合获得了最高的观测性能，Uno C达到0.784。
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3.5 纵向信息与模型组分的贡献：输入比较表明，使用治疗前后双时间点信息的模型性能优于仅使用单一时间点的模型。累积消融实验显示，PET反应学习和最终的Set Transformer聚合与原型分布汇总模块的加入带来了显著的Uno C提升。组分移除实验也证实，移除PET原型通路或用均值池化替代Set Transformer会显著降低性能。
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3.6 探索性原型数量与训练变异性分析：在探索的原型数量中，K=4具有最高的平均验证性能，但其测试折标准差也最大。不同训练种子和模型容量下的性能波动被量化报告。
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3.7 生存风险分层：根据中位风险将患者分为两组，高风险组的总生存期显著更差，未调整的风险比为2.68。
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3.8 原型特征与分配可重复性：四个原型显示出不同的PET变化谱和病灶事件组成，分别被描述性地命名为强响应者、中等响应者、持续/稳定者和进展/新发者。在三次独立的训练运行中，120个共同病灶位点的原型分配一致性高达93.33%至96.67%。
四、讨论与结论
AMMR-Surv通过整合病灶水平的代谢、形态和事件信息来表征治疗后预后。嵌套验证结果支持对这种表征方法的进一步研究，但相对于通用纵向建模的优势尚不确定。探索性消融实验为PET反应学习和病灶集合聚合的作用提供了证据，但对CT非对称比较、事件嵌入和门控融合的独立获益证据不足。原型可重复性较好，但原型数量的选择并非唯一最优。研究存在若干局限性，包括队列规模小且经过筛选、测试折可能导致估计不稳定、定量构建指标无法完全反映残余错误对生存预测的影响，以及嵌套验证本身无法消除所有开发相关的乐观偏差。因此，在临床应用前，需要在合适的队列中进行预设建模选择的独立外部验证。研究结论认为，AMMR-Surv整合了代谢、形态和病灶事件信息用于治疗后PET/CT的生存预测，嵌套验证和原型分配分析支持对该表征的进一步评估，但其相对于通用纵向建模的优势仍不确定，独立验证是确立其普适性和临床适用性的必要条件。
