熵驱动启动与细胞骨架黏弹性在内吞作用中的机制：一个Onsager变分框架

《Membranes》：Correction: Liu et al. Entropy-Driven Initiation and Cytoskeletal Viscoelasticity in Endocytosis: An Onsager Variational Framework. Membranes 2026, 16, 305

　　

摘要专业翻译 内吞作用（endocytosis）是细胞摄取颗粒、大分子及病原体的基本过程，其启动机制长期以来备受争议。研究人员提出一个基于Onsager变分原理（Onsager variational principle）的理论框架，用以统一描述内吞启动过程中熵驱动力与细胞骨架黏弹性（cytoskeletal viscoelasticity）的协同作用。该框架将膜变形能、黏附能（adhesion energy）及细胞骨架的蠕变响应（creep response）纳入一个统一的变分泛函，通过最小化能量耗散率来推导内吞包裹动力学方程。研究人员证明，熵驱动力可在无外力作用下自发启动膜的包裹过程，而细胞骨架的黏弹性特性决定了包裹时间的尺度与粒径选择性。通过数值求解，研究人员获得了完全包裹时间tc与颗粒半径R之间的标度关系，并识别出粒径依赖的包裹窗口。研究还发现，存在一个最优颗粒半径使所需黏附能量密度最小化，该半径尺度与HIV-1病毒颗粒的尺寸接近。此外，研究人员分析了受体簇（receptor cluster）对内吞阈值的影响，结果表明聚集并不单调降低黏附能阈值。该框架为理解受体介导内吞、病毒入侵及纳米颗粒递送提供了统一的理论工具。

论文解读文章

一、研究背景与问题提出

内吞作用（endocytosis）是细胞将胞外颗粒、大分子及病原体摄入胞内的核心生物学过程，广泛参与营养摄取、信号转导、免疫应答及病原体入侵等生理与病理活动。尽管内吞现象已被广泛研究，其启动的物理机制仍存在根本性争议。传统观点认为，内吞启动主要依赖于受体-配体结合所释放的黏附能（adhesion energy）来驱动膜的局部弯曲与包裹。然而，近年来的实验观察表明，仅凭黏附能难以解释某些内吞事件的自发启动，特别是在缺乏外力辅助的条件下。与此同时，细胞骨架（cytoskeleton）的力学响应——包括其弹性与黏性特性——在包裹过程中扮演着关键角色，但现有理论模型大多将其简化为纯弹性或纯黏性介质，未能充分反映其黏弹性（viscoelasticity）的时变特征。

此外，内吞过程的粒径选择性（size selectivity）也是一个悬而未决的问题：细胞对不同尺寸颗粒的摄取效率存在显著差异，存在一个最优粒径范围，超出该范围的颗粒难以被有效内吞。这一现象背后的物理机制尚缺乏统一的理论解释。更重要的是，内吞启动是否由熵驱动力（entropy-driven force）主导，而非仅依赖能量最小化原则，这一问题在理论层面尚未得到系统回答。

针对上述问题，研究人员在本研究中构建了一个基于Onsager变分原理（Onsager variational principle）的理论框架，旨在统一描述熵驱动力与细胞骨架黏弹性在内吞启动和包裹过程中的协同作用，并系统探讨粒径选择性、最优粒径尺度及受体聚集效应等关键问题。

二、研究内容与主要结论

研究人员提出了一种将膜变形能、受体-配体黏附能、熵驱动力以及细胞骨架的黏弹性耗散统一纳入单一变分泛函的理论模型。通过最小化能量耗散率，推导出膜包裹颗粒的动力学演化方程。该模型的核心创新在于将细胞骨架视为标准线性固体（standard linear solid），同时引入蠕变柔量（creep compliance）和蠕变延迟时间（creep retardation time）τ = η_c/E_c来描述其时间依赖的力学响应，从而突破了以往模型中细胞骨架被视为纯弹性或纯黏性介质的简化假设。

研究得出以下主要结论：第一，熵驱动力能够在不依赖外力的情况下自发启动膜的包裹过程，为内吞启动提供了新的物理机制解释。第二，完全包裹时间t_c与颗粒半径R之间满足特定的标度关系，且该关系依赖于宿主细胞的杨氏模量（Young's modulus）E_c。第三，存在一个最优颗粒半径，使得所需黏附能量密度最小化，该最优半径约为59 nm，与HIV-1病毒颗粒的尺寸尺度高度吻合。第四，受体聚集（receptor clustering）并不单调降低黏附能阈值——对于二聚体（dimer），所需黏附能量密度略有降低；而对于八聚体（octamer），所需黏附能量密度反而增加，这一发现修正了以往认为受体聚集总是促进内吞的传统观点。

三、关键技术方法

本研究主要采用以下关键技术方法：（1）Onsager变分原理（Onsager variational principle）——将膜弹性变形能、黏附能、熵驱动力与黏弹性耗散统一纳入变分泛函，通过能量耗散率最小化推导动力学方程；（2）标准线性固体模型（standard linear solid model）——用于描述细胞骨架的黏弹性力学行为，引入蠕变柔量与蠕变延迟时间参数；（3）蠕变柔量与遗传积分（creep compliance and hereditary integral）方法——处理细胞骨架的时间依赖应力-应变关系；（4）数值求解与参数分析——基于文献报道的生理参数范围（如细胞骨架黏度η_c = 4 × 10⁶ N·s·m^?2、膜表面张力γ = 2.0 × 10^?5 N·m^?1、总黏附能量密度a = 4.14 × 10^?4 J·m^?2等）进行数值计算，系统扫描颗粒半径、细胞杨氏模量等关键参数对包裹动力学的影响。

四、研究结果

1. 熵驱动启动机制

研究人员通过理论推导证明，熵驱动力（entropy-driven force）可在无外力条件下自发驱动膜的包裹启动。该结论基于Onsager变分框架中对自由能与熵贡献的联合分析，表明内吞启动并非单纯依赖黏附能的能量最小化，熵的贡献在纳米尺度颗粒的包裹过程中不可忽略。

2. 完全包裹时间的粒径依赖关系

通过数值求解包裹动力学方程，研究人员获得了完全包裹时间t_c随颗粒半径R变化的函数关系。结果表明，t_c随R增大而增大，且该关系受宿主细胞杨氏模量E_c的显著影响。当E_c从1 kPa增大至5 kPa时，包裹时间显著缩短，表明细胞骨架刚度对内吞效率具有重要调控作用。

3. 粒径选择性包裹窗口

研究发现，内吞过程存在粒径依赖的包裹窗口（wrapping window）：颗粒半径需满足一定的上下界条件才能实现完全包裹。通过将包裹时间表达式中的下界与上界条件互换修正后，研究人员明确了最小与最大可包裹粒径的判定标准，揭示了粒径选择性的物理根源在于黏附能与膜弯曲能之间的竞争。

4. 最优粒径与HIV-1尺寸关联

研究人员计算了使所需黏附能量密度最小化的最优颗粒半径，得到R ≈ 59 nm。该数值与HIV-1病毒颗粒的典型半径尺度接近，提示病毒可能已进化到利用宿主内吞机制的最优物理参数窗口以实现高效入侵。

5. 受体聚集效应的非单调性

对于受体簇介导的内吞，研究人员发现所需黏附能量密度随聚集状态的变化呈非单调行为：二聚体（dimer）情形下黏附阈值略有降低，而八聚体（octamer）情形下黏附阈值反而升高。这一结果表明，受体聚集并非总是降低内吞的能量壁垒，过度聚集可能因空间位阻或膜弯曲代价增加而适得其反。

五、讨论与结论

在讨论部分，研究人员指出蠕变延迟时间τ = η_c/E_c = 2 × 10³ s是决定包裹时间尺度的关键参数，该时间尺度与细胞骨架的应力松弛行为直接相关。研究人员强调，该框架不仅适用于受体介导的内吞，还可推广至病毒入侵、纳米颗粒药物递送及合成颗粒的细胞摄取等场景。对于HIV-1 gp120-CD4受体参数集，计算所得的最优粒径与病毒实际尺寸的一致性，为理解病毒入侵的物理限制提供了新的视角。

研究结论部分指出：基于Onsager变分框架，研究人员成功统一描述了熵驱动力与细胞骨架黏弹性在内吞过程中的协同作用；完全包裹时间与颗粒半径的标度关系及粒径选择性窗口为内吞的尺寸依赖性提供了定量解释；最优粒径的存在及其与HIV-1尺寸的吻合提示物理参数优化在病原体-宿主共进化中的潜在作用；受体聚集的非单调效应修正了既有认知，为理解细胞调控内吞效率的分子机制提供了新的理论依据。该研究为内吞作用的物理机制提供了统一的理论框架，对纳米医学、病毒学及细胞力学领域具有重要的参考价值。

勘误说明

本文所依据的文档为MDPI期刊《Membranes》2026年第16卷第305号论文的勘误通知（Correction）。勘误内容涉及表1中5处参数数值错误、图2中基于错误细胞骨架黏度计算所得的曲线修正，以及正文中8处文字表述的更正。其中，关键修正包括：总黏附能量密度a更正为4.14 × 10^?4 J·m^?2；膜表面张力γ更正为2.0 × 10^?5 N·m^?1；细胞骨架黏度η_c更正为4 × 10⁶ N·s·m^?2；蠕变延迟时间τ = η_c/E_c更正为2 × 10³ s。此外，方程(50)与方程(51)的上下界标注互换，受体聚集部分关于二聚体与八聚体黏附阈值变化的结论方向亦有所修正——八聚体情形下所需黏附能量密度实际为增加而非降低。作者声明上述更正不影响科学结论。本解读文章基于勘误后的修正内容进行总结。