寨卡病毒-基孔肯雅病毒共感染宿主内动力学模型的全局稳定性分析及CTL免疫应答研究

《Journal of Biological Dynamics》：Global stability analysis of within-host Zika virus–chikungunya virus co-infection with CTL immune responses

　　

本研究构建并分析了一个描述寨卡病毒（ZIKV）与基孔肯雅病毒（CHIKV）宿主内共感染动力学的数学模型，该模型纳入了潜伏感染细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫应答。研究人员建立了模型解的非负性与有界性。利用下一代矩阵方法，分别推导了ZIKV与CHIKV亚模型的基本再生数（RZL）与（RCL），以及共感染系统的总体再生数（R0L=max{RZL, RCL}）。进一步推导了入侵再生数（RZL,inv）与（RCL,inv），用以表征任一病毒入侵已确立感染的能力。研究人员利用Lyapunov函数建立了各平衡点的全局稳定性。研究探讨了三种治疗策略：阻断病毒入侵的抗病毒治疗、减少病毒产生的治疗以及增强CTL应答的IL-2疗法。对（RZL）与（RCL）进行了敏感性分析，数值模拟结果支持了稳定性结论。模拟表明，抗病毒与免疫联合干预可通过减少病毒复制并增强免疫介导的清除作用来抑制共感染。

论文解读：寨卡病毒与基孔肯雅病毒宿主内共感染的动力学建模与治疗策略评估

一、研究背景与问题提出

寨卡病毒（ZIKV）与基孔肯雅病毒（CHIKV）是由伊蚊属蚊虫传播的两种重要虫媒病毒，广泛流行于热带和亚热带地区。ZIKV于1947年在乌干达首次报道，CHIKV于1952年在坦桑尼亚发现，此后两者已传播至全球多个地区。尽管共享主要传播媒介，两种病毒的传播方式和临床结局存在差异。ZIKV除蚊媒传播外，还可通过性传播和母婴垂直传播；感染可能导致吉兰-巴雷综合征、脑膜炎、脑炎、急性脊髓炎以及胎儿和新生儿小头畸形等神经系统并发症。CHIKV感染则以发热、头痛、肌肉关节疼痛和皮疹为主要表现。据估算，2010至2019年间ZIKV每年造成超过10.6万伤残调整生命年损失，CHIKV每年约4.4万。

随着两种病毒在多个热带和亚热带国家的持续流行，人类共感染病例已被多次报道。海地、哥伦比亚、巴西、尼加拉瓜、厄瓜多尔和墨西哥等国均报告了共感染案例。荟萃分析估计约1%的ZIKV感染者同时感染CHIKV，北美地区共感染率较高（2.8%），亚洲较低（0.1%）。目前对两种病毒均无特异性抗病毒疗法，共感染治疗面临严峻挑战。尽管已有研究探讨了ZIKV和CHIKV的单独感染模型，以及虫媒病毒共感染的群体水平传播模型，但对宿主内ZIKV-CHIKV共感染的动态特征认识仍不充分。特别是两种病毒对靶细胞的竞争、潜伏感染、病毒复制以及CTL介导的免疫应答对病毒持续、入侵和共存的影响，亟待深入研究。基于上述背景，研究人员构建了纳入潜伏感染细胞和病毒特异性CTL免疫应答的ZIKV-CHIKV宿主内共感染模型，旨在通过基本再生数和入侵再生数分析病毒入侵、持续与共存机制，建立生物学相关平衡点的全局稳定性，识别影响感染动态的关键参数，并评估抗病毒和免疫治疗策略。

二、主要研究方法

研究人员采用常微分方程构建宿主内共感染动力学模型，包含未感染靶细胞X、ZIKV潜伏感染细胞Y_Z^L、ZIKV活跃感染细胞Y_Z^A、CHIKV潜伏感染细胞Y_C^L、CHIKV活跃感染细胞Y_C^A、游离ZIKV V_Z、游离CHIKV V_C、ZIKV特异性CTL U_Z和CHIKV特异性CTL U_C共9个变量。模型假设两种病毒竞争同一靶细胞池，感染细胞可分为潜伏或活跃状态，CTL在无感染状态下以恒定速率产生，感染后受活跃感染细胞浓度影响而扩增。研究人员利用下一代矩阵方法推导基本再生数和入侵再生数，运用Lyapunov函数和LaSalle不变原理建立各平衡点的全局稳定性，并对再生数进行敏感性分析以识别关键参数，最后通过数值模拟评估三种治疗策略的效果。

三、研究结果

3.1 模型适定性：研究人员证明模型右端函数连续且局部Lipschitz连续，系统在非负初始条件下存在唯一局部解。通过构造包含所有变量的辅助函数T^L，证明了模型解的非负性和有界性，确保模型生物学合理性。

3.2 平衡点与再生数：模型存在无病平衡点和多个感染平衡点。研究人员推导出ZIKV和CHIKV亚模型的基本再生数R_Z^L和R_C^L，总体再生数R₀^L=max{R_Z^L, R_C^L}。进一步推导入侵再生数R_Z^L,inv和R_C^L,inv，表征一种病毒入侵已确立感染的能力，为判断病毒共存或排除提供阈值条件。

3.3 全局稳定性分析：利用Lyapunov函数和LaSalle不变原理，研究人员建立了各平衡点的全局稳定性条件。当R₀^L<1时无病平衡点全局渐近稳定；当相应再生数超过1时，单一感染平衡点或共感染平衡点全局渐近稳定，数值模拟验证了稳定性结论。

3.4 敏感性分析与治疗策略：对R_Z^L和R_C^L进行敏感性分析，识别出对病毒感染动态影响最显著的参数。数值模拟评估了三种治疗策略：阻断病毒入侵的抗病毒治疗、减少病毒产生的治疗以及增强CTL应答的IL-2免疫疗法。结果表明，抗病毒与免疫联合干预可通过降低病毒复制和增强免疫介导清除作用有效抑制共感染。

四、讨论与结论

本研究首次将潜伏感染、病毒特异性CTL应答和入侵再生数同时纳入ZIKV-CHIKV宿主内共感染模型，填补了该领域的研究空白。模型为理解两种病毒在宿主内的竞争、入侵和共存机制提供了统一的理论框架。基本再生数和入侵再生数的推导为判断病毒持续、清除和共存提供了生物学意义明确的阈值条件。全局稳定性分析确保了模型预测的可靠性。敏感性分析识别出影响感染动态的关键参数，为治疗靶点的选择提供了理论依据。数值模拟表明，联合抗病毒和免疫增强策略是控制共感染的有效途径，为临床治疗方案的设计提供了重要的理论参考。该研究深化了对虫媒病毒共感染宿主内动力学的理解，对共感染患者的治疗策略优化具有重要的指导意义。