《Life》：Mitomycin C Versus Oxaliplatin for Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy After Cytoreductive Surgery for Appendiceal Neoplasms: A Systematic Review and Meta-Analysis
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背景：对于阑尾肿瘤减瘤手术后行腹腔热灌注化疗（HIPEC），选择丝裂霉素C（MMC）还是奥沙利铂（OX）仍无定论。方法：研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Europe PMC、Scopus、Web of Science及ClinicalTrials.
背景：对于阑尾肿瘤减瘤手术后行腹腔热灌注化疗（HIPEC），选择丝裂霉素C（MMC）还是奥沙利铂（OX）仍无定论。方法：研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Europe PMC、Scopus、Web of Science及ClinicalTrials.gov数据库，时间截至2026年10月1日，纳入比较基于OX与基于MMC的HIPEC对阑尾肿瘤患者结局影响的研究（遵循PRISMA 2020声明；方案未前瞻性注册）。对于研究报告未提供的风险比（HRs；OX对比MMC，HR > 1有利于MMC），通过重建个体患者数据进行估算。采用随机效应模型进行Meta分析；偏倚风险采用RoB 2和ROBINS?I工具评估，证据确定性采用GRADE方法评估。结果：共纳入10项研究（12篇报告），包括1项随机试验（n = 121）。在该随机试验中，从已发表的Kaplan–Meier曲线重建的HR分别为：无病生存期1.02（95% CI 0.61–1.72），总生存期1.05（95% CI 0.59–1.85）。在同时纳入观察性队列的探索性合并分析中，无病生存期的HR（4项研究，343例患者）（OX对比MMC）为1.12（95% CI 0.55–2.29；I2 = 60%），排除唯一报告显著差异的研究后降至0.89（95% CI 0.57–1.40）。总生存期方面（2项研究，157例患者），合并HR为0.97（95% CI 0.56–1.69）。主要并发症发生率未见差异（风险比0.98，95% CI 0.64–1.50）。白细胞减少症在MMC组更常见；在随机试验的探索性分析中，健康相关生活质量倾向于OX组。证据确定性为低至极低。结论：现有证据显示，基于OX与基于MMC的HIPEC治疗阑尾肿瘤在生存期上无差异，但证据稀疏且不精确。在获得足够效能的随机试验之前，治疗方案的选择可合理依据毒性反应、灌注方案及患者因素进行个体化决策。
1. 引言
上皮性阑尾肿瘤是罕见肿瘤，易在腹膜腔内播散，范围可从伴有假性黏液瘤腹膜（PMP）的低级别黏液性肿瘤到高级别及印戒细胞腺癌。减瘤手术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）是针对选定腹膜疾病患者的公认治疗方法，相当一部分患者可实现长期生存，尤其在低级别疾病完全减瘤后。丝裂霉素C（MMC）和奥沙利铂（OX）是阑尾及结直肠腹膜疾病中最常用于HIPEC的两种药物，但其剂量、灌注时长、温度及载体溶液存在较大异质性。2022年国际腹膜表面肿瘤协作组（PSOGI）共识针对PMP推荐了多种方案而非单一首选药物，而大多数比较数据来自结直肠腹膜转移领域，其结果相互矛盾，且PRODIGE 7试验对短时程、高剂量OX HIPEC的附加价值提出了质疑。由于阑尾肿瘤在生物学上与结直肠癌不同，这些数据不能直接外推。因该肿瘤罕见，随机试验稀缺，多数比较性研究为小型回顾性队列，常仅报告生存曲线而不提供风险比，后者需从已发表曲线中估算。唯一一项比较MMC与OX的随机试验报告了相似的毒性和生存率，但未针对生存差异设定效能，也未报告风险比。此后多项观察性队列报告了药物特异性结局。因此，研究人员开展了一项比较研究的系统评价与Meta分析，旨在评估基于OX对比基于MMC的HIPEC对阑尾肿瘤患者生存期、围手术期并发症、毒性及生活质量的影响，并描述现有证据的确定性。
2. 材料与方法
2.1 报告与方案：本评价按PRISMA 2020声明进行报告，方案未前瞻性注册。所有预设分析与事后分析均在文中明确标注。2.2 纳入标准：纳入成人上皮性阑尾肿瘤伴腹膜播散患者接受CRS+HIPEC，比较OX与MMC方案，并报告至少一项关注结局的研究。随机与非随机比较性研究均纳入，混合人群研究仅用于敏感性分析。2.3 信息来源与检索策略：于2026年9月29日检索PubMed/MEDLINE和Europe PMC，同年10月1日检索Scopus和Web of Science，并补充检索SpringerLink和ClinicalTrials.gov。检索策略结合受控词汇与自由词，未采用PRESS清单进行同行评议。2.4 研究筛选：去重后由一名研究者筛选标题/摘要及全文，另一名独立核对，分歧通过讨论解决。2.5 数据提取：使用标准化表格提取数据，包括研究设计、人群特征、HIPEC方案、结局指标等。2.6 风险比的估计：未报告HR时，采用Guyot算法从Kaplan–Meier曲线重建个体患者数据（IPD），并通过Cox比例风险回归估算HR及其标准误。2.7 偏倚风险评估：随机试验采用Cochrane RoB 2工具，非随机研究采用ROBINS-I工具。2.8 数据合成：对数HR采用限制性最大似然法（REML）的随机效应模型合并，并以Hartung–Knapp–Sidj–Jonkman（HKSJ）调整作为敏感性分析。二分类结局合并为风险比（RR）。解释以随机试验为主要证据来源，合并观察性数据的分析视为探索性。2.9 证据确定性：采用GRADE方法对每个结局的证据确定性进行评级。
3. 结果
3.1 研究筛选：数据库检索共识别823条记录及58条注册库记录，经去重和筛选后，最终纳入10项研究（12篇出版物）。3.2 纳入研究的特征：包括1项多中心随机试验和9项回顾性队列研究。4项研究报告了按药物分层的阑尾特异性生存数据并纳入疗效分析（343例患者）。HIPEC方案在研究间差异显著。3.3 偏倚风险：随机试验总体评为“有一定担忧”，所有9项观察性研究均为“严重”偏倚风险，主要源于混杂因素。3.4 无病生存期（DFS）：4项研究纳入DFS分析。随机试验中重建HR为1.02（95% CI 0.61–1.72）。Marques等人报告的多变量HR为2.71（95% CI 1.26–5.53），其药物分配由药品可及性决定。Santullo等人报告的非校正HR（OX对比MMC）为0.68（95% CI 0.16–2.90）。Nassabein等人高级别亚组的重建HR为0.54（95% CI 0.17–1.69）。探索性合并HR为1.12（95% CI 0.55–2.29），异质性中等（I2=60%）。排除Marques研究后，合并HR为0.89（95% CI 0.57–1.40），无异质性。3.5 总生存期（OS）：2项研究纳入OS分析。随机试验重建HR为1.05（95% CI 0.59–1.85）；Nassabein等人亚组重建HR为0.35（95% CI 0.04–2.99）。探索性合并HR为0.97（95% CI 0.56–1.69），随机试验权重占93.5%。3.6 围手术期并发症、死亡率与毒性：阑尾特异性数据显示主要并发症（Clavien–Dindo ≥ III级）在两组间无差异（RR 0.98，95% CI 0.64–1.50）。血液学毒性谱因药物而异：MMC组白细胞减少更常见，OX组在某个中心与更高的3–4级血小板减少和中性粒细胞减少相关。3.7 健康相关生活质量（HRQoL）：随机试验中，MMC组在12周和24周的试验结局指数显著低于OX组，但这些结果为探索性发现。3.8 所有患者的减瘤完全性与围手术期结局：在所有阑尾患者中，完全减瘤率（CC0）合并比例为70.1%（95% CI 58.4–79.6%），主要并发症率为27.5%（95% CI 16.1–42.8%），30天死亡率为3.3%（95% CI 1.8–6.0%）。3.9 预后因素与复发：组织学分级是最一致的预后因素，不完全减瘤与更差的生存显著相关，复发部位以腹膜为主。3.10 证据确定性：总生存期、主要并发症、90天死亡率和HRQoL的证据确定性为低，无病生存期和血液学毒性为极低。
4. 讨论
4.1 主要发现：本系统评价发现，唯一一项免于指征或时期混杂的随机试验显示OX与MMC在10年DFS和OS上相似（重建HR分别为1.02和1.05）。加入观察性队列的探索性合并估计也接近1，但置信区间宽泛，无法排除任一药物的临床重要获益或损害。证据确定性为低至极低。4.2 不一致结果的解读：Marques等人的差异性结果应结合其药物分配方式（OX因MMC不可用而替代，存在时期混杂）及较低的OX暴露剂量来理解。观察性信号方向相反，与混杂因素的存在相符。4.3 安全性与生活质量：两药在毒性谱上差异更明显而非疗效。MMC与更多白细胞减少相关，OX则与特定中心的血小板减少相关。主要并发症和90天死亡率无差异。HRQoL数据仅来源于随机试验的探索性分析。4.4 优势与局限性：优势包括将主要分析限定于阑尾特异性数据、分离混合队列、通过重建IPD估算HR并进行验证等。局限性包括：仅有少数研究贡献数据导致估计不精确；仅一项研究为随机设计；观察性研究混杂风险严重；HIPEC方案异质性大；部分HR系从重建数据估算；Embase未被检索；方案未前瞻性注册等。4.5 研究启示：需要具有充分效能、采用标准化灌注方案并按组织学分级和减瘤完全性分层的随机试验。
5. 结论
对于接受CRS的阑尾肿瘤患者，现有证据未显示基于OX与基于MMC的HIPEC在无病生存期或总生存期上存在差异。证据局限于一项随机试验和少量存在混杂的观察性队列，其确定性为低至极低，因此不能排除临床重要差异。两药毒性谱不同，且在唯一随机试验的探索性分析中，OX与更好的短期生活质量相关。在获得足够效能的标准化方案随机试验之前，可根据毒性、灌注方案、患者因素及机构经验个体化选择药物。
