口腔菌群失调经口-肠轴参与小肠细菌过度生长：机制假说与未来研究方向

《Journal of Oral Microbiology》：Does the mouth seed the small bowel? Mechanisms and hypothesis-generating framework via the oral–gut axis

　　

摘要 背景：作为消化道的起始节段，口腔栖息着一个复杂的微生物群落，该群落与远端肠道微生物群密切相互作用。近期证据提示，口腔卫生状况及口腔菌群失调可能与肠道微生物稳态相关，并可能在小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）的启动或加重中发挥潜在作用。 目的：本综述旨在整合现有证据，构建一个假说生成框架，识别关键知识空白，并为SIBO及相关胃肠道疾病的未来跨学科机制研究和临床转化提供新视角。 设计：本叙述性综述综合并评估了支持口腔微生物群作为SIBO潜在可调控因素的初步临床相关性研究、宏基因组学调查及动物模型，并讨论了所提出的潜在分子通路。 结果：现有证据支持口腔微生物群是SIBO的潜在可调控因素。然而，目前缺乏直接检验口腔卫生干预对明确SIBO结局影响的高级别证据。 结论：口-肠轴可能在SIBO发病机制中发挥关键作用。未来研究需要高质量临床试验来验证口腔卫生干预对SIBO结局的影响，以弥合当前关键的知识空白。 核心信息：本综述整合现有证据，提出了一个假说生成框架，即口腔微生物失调可能通过口-肠轴与小肠细菌过度生长（SIBO）相关。核心命题是，有针对性的口腔卫生实践理论上可减少口腔"干扰菌群"向小肠的下行输入负荷，从而可能降低SIBO风险或复发率，并概述了可能的机制。该综述明确指出，目前缺乏关于口腔卫生干预对SIBO结局影响的高质量证据，需进行前瞻性验证。

SIBO的临床背景及与口-肠轴相关的证据

SIBO的定义、诊断困境与当前治疗

SIBO被定义为小肠微生物群细菌数量异常增加或组成改变。诊断金标准为近端小肠液抽吸培养。传统上，空肠抽吸液中菌落形成单位（colony-forming unit，CFU）计数≥10⁵ CFU/mL被视为SIBO的诊断标准，但该阈值通常仅适用于特定解剖条件，如盲袢综合征。北美共识及美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）临床指南将诊断阈值更新为≥10³ CFU/mL。小肠抽吸及培养具有侵入性且技术要求高，限制了其广泛应用，因此临床上常采用无创的氢/甲烷呼气试验。然而，呼气试验结果可能受肠道传输时间、背景微生物群、结肠发酵等因素的显著影响，其诊断准确性仍存在争议。此外，以呼气试验定义的SIBO作为独立、原发性临床实体的诊断有效性在现代胃肠病学中仍备受争议。欧洲神经胃肠病学与动力学会（European Society of Neurogastroenterology and Motility，ESNM）与美国神经胃肠病学与动力学会（American Neurogastroenterology and Motility Society，ANMS）联合临床实践更新指出，无创氢和甲烷呼气试验的阳性结果常反映背景结肠发酵的生理变异或肠道传输时间加速，而非真正的小肠过度生长。怀疑者指出，近端小肠中特定菌群的过度代表性可能反映潜在功能性消化不良、内脏高敏感或胃动力延迟的继发表现，而非胃肠道病理的因果驱动因素。因此，十二指肠微生物特征需谨慎解读，当采用严格的直接抽吸培养而非呼气试验时，关于真正细菌过度生长的阴性结果很常见。疑似SIBO的治疗主要依赖经验性抗生素。利福昔明（rifaximin）是一种几乎不吸收的抗生素，是研究最充分且推荐的一线治疗，替代药物包括甲硝唑和环丙沙星。一项追踪80例SIBO患者的研究发现，经利福昔明（1200 mg/天，7天）成功根除后，经葡萄糖呼气试验检测的6个月复发率恰好为27.5%，且复发率随时间持续增加。口服益生菌、饮食调整及减少质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）使用可作为辅助措施，但其疗效各异。

口腔作为SIBO相关细菌潜在来源的证据

口咽部是消化道的起始端。生理情况下，每天约有1.5升唾液被吞咽进入胃肠道，这是口腔微生物向肠道迁移的最直接途径。在健康条件下，机体拥有多重防御机制以维持上消化道尤其是小肠的低细菌负荷和稳定微生物结构，这些机制包括胃酸、消化酶、肠道蠕动、肠道黏液层、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）以及常驻肠道微生物群提供的"定植抵抗"。然而，当这些防御屏障减弱或致病菌侵袭能力增强时，可发生肠道菌群失调。多项证据支持口腔微生物群可能参与SIBO发病。一项定量测序研究分析了250例成人的十二指肠抽吸液，发现特定的十二指肠"干扰菌群"（如克雷伯菌属和埃希氏菌属）与SIBO及症状严重程度正相关。值得注意的是，尽管绝对负荷和症状相关性分析在大队列中进行，但将这些"干扰菌群"与口腔来源联系起来的基因组证据依赖于21对配对唾液-十二指肠样本的较小亚组。在该配对亚组中，这些特定菌株表现出指示口腔来源的独特基因组特征。此外，研究表明功能性消化不良患者口腔微生物群中螺旋体门丰度增加，梭杆菌门和互养菌门（Saccharibacteria，TM7）丰度降低，且社区牙周指数（Community Periodontal Index，CPI）更高，SIBO患病率也高于健康对照。复发性阿弗他溃疡患者中也观察到更高的SIBO阳性率。分子机制研究揭示了口腔病原体如何移位进入肠道并与组织环境相互作用。经典牙周病原体如具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌已被证明可通过多种生存策略异位定植于肠道。某些口腔来源的克雷伯菌菌株携带特异性基因簇，使其能够在炎症肠道中黏附并定植。一旦定植，这些细菌可通过诱导肠上皮细胞铁死亡、影响Th17/Treg免疫平衡及改变短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）代谢与肠道屏障相互作用，从而与局部炎症相关，为SIBO的启动和持续创造有利环境。动物实验证实，单独口服牙龈卟啉单胞菌与肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍相关，从而促进肠道炎症。牙周炎患者唾液移植也可诱导无菌受体小鼠的肠道改变和低度炎症。长期使用PPI削弱胃酸屏障，显著增加口腔到肠道的细菌传播，改变肠道微生物群。

口腔卫生措施对口腔微生物群的调控及潜在下游效应

机械清洁

机械清洁可有效减少菌斑生物量，从而降低口腔总体微生物负荷。一项评估冲牙器辅助效果的研究显示，持续使用12周后，参与者龈上菌斑微生物组成发生显著变化：普雷沃菌属丰度明显下降。这表明冲牙器可能通过物理冲洗破坏生物膜结构，改善局部氧环境，促进向需氧微生物群转变，最终缓解牙龈炎症和口臭。另一方面，对于口腔环境复杂的个体，机械清洁不足易导致菌群失调和潜在致病菌增加。固定正畸治疗期间，即使患者增加刷牙频率，矫治器的存在也会显著扰乱口腔微生物群的组成和多样性。托槽和带环为菌斑滞留创造了生态位，导致微生物多样性增加，并可能促进厚壁菌门和螺旋体门等潜在致病菌门的丰度增加。厚壁菌门包含多种产酸和致龋菌，其增加可升高龋齿风险。某些螺旋体种与牙周炎症密切相关，其丰度增加可能加重牙龈炎甚至破坏牙周组织。因此，在佩戴正畸矫治器的特定情况下，常规刷牙往往不足以有效清除菌斑，需加强机械清洁，例如结合牙线或冲牙器，以限制病原微生物过度生长并维持口腔生态系统稳定。

化学清洁剂

化学清洁剂主要通过抗菌和抗炎机制发挥口腔护理作用。传统广谱抗菌漱口水，如氯己定（chlorhexidine，CHX），已被证明能有效减少牙菌斑，但其作用缺乏选择性。长期使用此类产品不仅导致口腔微生物多样性降低和耐药菌株出现，还显著抑制口腔硝酸盐还原菌，从而干扰对心血管和胃肠道黏膜健康至关重要的硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮（nitric oxide，NO）代谢通路。更值得注意的是，抗菌漱口水的使用可能通过调节口-肠轴间接影响全身。动物实验表明，长期CHX暴露可改变肠道微生物群结构，足以扰乱正常营养吸收。在西方饮食诱导的肥胖小鼠模型中，CHX口腔护理降低了肠道微生物丰富度并显著改变微生物组成。由于某些肠道细菌在胆汁酸和类固醇代谢中发挥重要作用，这些改变可能干扰脂肪和蛋白质吸收，最终表现为消化功能的病理性紊乱。此外，追踪上消化道替代位点的临床试验发现，抗菌漱口水使用改变了食管微生物群组成及其组织基因表达模式。这些研究共同表明，针对口腔的化学干预可产生延伸至远端消化道的影响。值得注意的是，上述发现引出重要的假说生成性临床推论：广谱抗菌漱口水的使用在某些情况下可能悖论性地与SIBO易感性增加相关。潜在机制主要涉及两条通路。第一，CHX等非选择性抗菌剂显著抑制口腔硝酸盐还原菌，干扰硝酸盐→亚硝酸盐→NO转化通路。NO在维持小肠平滑肌运动、黏膜血流和上皮屏障完整性方面发挥关键作用；NO产生减少可能削弱小肠物理清除细菌的能力，为细菌过度生长创造条件。第二，长期使用广谱抗菌漱口水可降低口腔微生物多样性，悖论性地促进某些机会性病原体或耐药菌株的过度生长。这些细菌每天大量被吞咽；如果个体同时存在胃酸屏障减弱或小肠动力障碍，它们可轻易在小肠定植并过度生长，可能促进SIBO的发生或复发。

新型靶向产品

口腔护理产品当前的发展理念正从广谱灭菌转向靶向调控，旨在维持或恢复口腔微生物组平衡。相关活性成分包括某些植物精油（如茶树油、百里酚）、蜂胶提取物、酶制剂（如葡萄糖氧化酶、乳过氧化物酶）和金属离子（如Sn²?）。这些成分旨在更精准地抑制牙周病原体，同时对共生菌影响较小，甚至可能支持健康相关细菌的生长。从口-肠轴的角度来看，此类产品理论上可减少进入肠道的干扰细菌总数，同时保留对口腔有益的细菌，尽管这种自上而下效应的直接证据仍然缺乏。

口腔卫生干预可能影响SIBO的潜在机制

减少假定的口腔微生物负荷

SIBO相关的"干扰菌群"常见于已失调的口腔环境中。有效的口腔卫生措施，尤其是使用抑制这些细菌的靶向口腔护理产品，理论上可减少其在口咽部的定植。在日常吞咽过程中，进入肠道的病原体数量将相应减少，从而可能降低这些细菌在胃酸屏障减弱或局部肠道防御受损情况下成功定植和过度生长的可能性。

假设性保护与调节肠道屏障功能

临床前研究证实，牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌等口腔病原体可通过诱导肠上皮细胞铁死亡和破坏紧密连接蛋白在体外损伤肠道屏障功能。动物实验也表明，口服牙龈卟啉单胞菌可导致啮齿动物模型肠道屏障功能障碍和肠道通透性增加。通过靶向口腔卫生措施减少这些病原体在口腔中的负荷，理论上可减轻其对肠道屏障的持续性下行攻击。此外，含无机硝酸盐的生物活性漱口水可增加口腔硝酸盐还原菌的相对丰度并促进硝酸盐-亚硝酸盐-NO代谢通路，该通路对维持胃肠黏膜血流和屏障功能至关重要。

调节全身及肠道局部免疫

口腔菌群失调与全身低度炎症之间存在关联性关系。牙周炎作为慢性感染灶，可能与血液中炎症细胞因子水平升高相关。推测由此产生的全身炎症状态可能扰乱肠道免疫稳态并改变肠道微环境，可能使其更有利于机会性病原体定植。有效的牙周治疗和口腔卫生措施可减少局部牙周炎症并降低全身炎症标志物水平。在肠道局部水平，某些口腔来源的细菌已被证明可在小鼠模型中诱导Th1型免疫反应。减少此类促炎细菌的口腔暴露可能有助于维持肠道Th17与Treg免疫细胞之间的平衡，这对维持肠道免疫耐受和防止过度炎症至关重要。

影响微生物及肠道-远端器官代谢

口腔微生物群的代谢功能被认为可影响经吞咽进入肠道的代谢物组成，从而可能调节小肠微环境。例如，膳食硝酸盐主要被口腔硝酸盐还原菌还原为亚硝酸盐。进入胃后，亚硝酸盐进一步转化为NO，后者调节胃肠血流、蠕动和黏膜防御。然而，广谱抗菌漱口水的使用被推测会干扰这一转化过程。NO产生减少可能削弱小肠蠕动和黏膜防御，理论上为细菌过度生长创造条件。此外，口腔微生物失调可将炎症代谢物（如脂多糖，lipopolysaccharide，LPS）引入上消化道，可能诱导继发性局部菌群失调。这些菌群及其副产物进入小肠后，可能损害黏膜屏障功能并扰乱局部免疫稳态。

当前局限性、争议与未来方向

主要局限性与争议

目前研究口-肠轴与SIBO关系的研究面临多重方法学挑战。绝大多数人体研究采用横断面或病例对照设计，只能提示口腔菌群失调与肠道临床标志物之间的关联，无法确定因果关系。其次，SIBO诊断高度依赖存在争议的氢呼气试验或要求严格的液体培养，缺乏普遍接受的临界值且无法区分特定细菌种类。此外，口腔微生物群的采样位点和样本保存方法在各研究中差异很大，使跨研究比较困难。第三，将动物模型发现转化为临床极具挑战性。此外，口腔干预的长期风险仍不清楚，缺乏高质量证据。一个特别值得注意的假说生成性争议是，广谱抗菌漱口水理论上可能增加SIBO风险。同时，新型选择性产品的长期安全性及其对SIBO风险的真实影响仍有待验证。更关键的是，直接评估口腔卫生干预对SIBO结局影响的高级别临床证据严重缺乏，研究设计往往未能充分控制主要基线混杂因素。除PPI使用和饮食模式外，吸烟和抗生素暴露等因素必须严格控制或分层，因为两者均可显著改变口腔和胃肠道的微生物群落。最后，虽然本模型聚焦于口腔病原体的顺行迁移，但口-肠轴本质上是双向的，引入了可能掩盖直接因果机制的回行反馈回路。慢性肠道菌群失调和SIBO的代谢副产物可触发全身低度炎症，升高促炎细胞因子，损害牙周血管床并改变唾液动力学。此外，SIBO中大量肠腔气体产生可改变上消化道微环境，可能塑造口腔生态位特征，形成口腔菌群失调播种肠道、肠道过度生长又强化口腔菌群失调的自我维持病理循环。

未来研究方向

基于上述局限性，未来研究应聚焦于几个关键方向，以推动口-肠轴从理论关联走向机制验证和临床转化。最迫切的需求是填补口腔卫生干预与SIBO临床结局之间的证据空白。具体研究重点包括：假说检验性临床试验，设计以SIBO临床终点为指标的高危人群随机对照试验，比较特定口腔卫生方法是否能减少唾液中SIBO相关干扰细菌；双向反馈与时间序列检验，采用纵向高频采样追踪口腔干扰细菌的时序变化是否真正先于临床SIBO发生；机制研究，利用宏基因组学和代谢组学技术追踪干扰细菌从口腔到小肠的传播轨迹及其代谢功能变化；安全性评估，系统评价不同类型口腔卫生产品长期使用对口-肠轴和整体健康的真实影响，明确获益与风险之间的平衡。

结论

口腔菌群失调不再被视为单纯的局部病理状态，而是通过口-肠轴与下游肠道改变密切相关的潜在上游因素。现有证据表明，口腔来源的微生物、炎症介质和异常代谢物通过日常吞咽持续输送到消化道，并与胃酸屏障减弱和小肠动力障碍等宿主因素协同作用，可能促进SIBO的发生或维持。因此，口腔菌群失调有潜力成为SIBO的可调控危险因素，尽管这仍有待前瞻性临床研究验证。通过自上而下口-肠轴假说的视角审视SIBO，将临床观点从传统结肠反流模型转向评估上游干预，聚焦于靶向口腔卫生干预以减少下行致病共生菌负荷并保护脆弱的小肠微环境。在各种口腔卫生策略中，机械清洁可有效减少菌斑生物量。化学清洁剂的影响更为复杂。广谱抗菌漱口水虽可短期控制菌斑，但其非选择性抗菌作用可能破坏硝酸盐-NO保护通路并诱导机会性病原体过度生长，理论上在SIBO易感人群中存在适得其反的风险。相比之下，选择性生态友好型干预理论上可通过调节口腔微生物组减少下行进入肠道的干扰细菌负荷，但此下游效应的直接证据仍然有限。必须明确指出，上述假说目前主要基于微生物组关联分析、机制研究和动物实验。来自高质量随机对照试验的、确立口腔卫生作为SIBO有效预防或治疗措施的直接临床证据仍然缺乏。总之，口腔卫生作为一种低成本、高可及性的日常实践，其在SIBO管理中的潜力值得认真探索。只有通过整合口腔微生物组调控到消化系统疾病综合防治框架中的跨学科转化研究，才能客观评估其真实价值，并为解决这一临床挑战提供新视角。