引言
预计在未来几十年内，全球65岁及以上的人口将急剧增加，这反映了前所未有的人口结构转变（GBD 2023 Demographics Collaborators, 2025, Gu et al., 2021）。随着预期寿命的延长，与年龄相关的疾病的发生率和社会经济负担预计会加剧，从而给医疗系统带来巨大压力。其中，神经退行性疾病对认知功能、运动功能、健康寿命和生活质量产生了深远影响，同时也带来了长期的康复负担（Fang and Cao, 2026, Hou et al., 2019）。
衰老是大多数神经退行性疾病的主要风险因素，这是由于线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损、氧化还原平衡失调以及慢性低度炎症对神经元抵抗力的累积影响（Hou et al., 2019）。这些机制逐渐破坏了神经元的稳态，增加了其退化的风险。
从病理学角度来看，包括帕金森病（PD）在内的神经退行性疾病可以根据其共同的致病机制以及受影响组织中积累的特定蛋白质进行分类（表1）。例如，突触核蛋白病和tau蛋白病分别由α-突触核蛋白（α-Syn）和tau蛋白的聚集和沉积定义（Kovacs, 2017, Saha and Sen, 2019, Zolfaghari et al., 2022）。
帕金森病中多巴胺能神经元的死亡由多种致病机制驱动，其中包括α-突触核蛋白的积累（Chen et al., 2024, Gao et al., 2023）。α-突触核蛋白存在一种与囊泡相关的α螺旋形式，这种形式调节囊泡运输和神经递质的释放；同时它还存在一种易于聚集的细胞质单体形式（Burré et al., 2010, Stephens et al., 2020, Wang et al., 2014）。这种聚集过程受到氧化应激（OxS）的强烈影响，氧化应激不仅促进了α-突触核蛋白的错误折叠，而且其积累又会进一步加剧这种损伤，形成了一个自我延续的神经元损伤循环（Calabresi et al., 2023, Musgrove et al., 2019, Won et al., 2022）。多不饱和脂肪酸（PUFAs）是最易受到氧化应激影响的靶标之一，它们会经历脂质过氧化的过程（Lin et al., 2023）。其中，最容易发生脂质过氧化的PUFAs是含有多个双键的长链脂肪酸，尤其是亚油酸（C18:2 ω-6）、花生四烯酸（C20:4 ω-6）和二十二碳六烯酸（C22:6 ω-3）（Gaschler and Stockwell, 2017）。在这些脂肪酸中，最易氧化的是那些含有双烯丙基氢原子的脂肪酸（Gaschler and Stockwell, 2017, Porter et al., 1995），这种化学结构中双键由一个甲基基团（-CH2-）隔开，并且呈顺式（1Z, 4Z）构型（Gaschler and Stockwell, 2017, Porter et al., 1995）。
脂质过氧化是一种有害过程，会导致高度活性的代谢产物的生成，包括4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE）、丙二醛（MDA）和丙烯醛（Acr）等活性醛类（图1）（Custodio-Mendoza et al., 2020, Endo et al., 2010, Mihalas et al., 2017, Zhang et al., 2023, Zhong and Yin, 2015），这些物质可以共价修饰非脂质大分子（G?gotek and Skrzydlewska, 2019, Pizzimenti et al., 2013）。
重要的是，活性醛类也可能来源于外源性来源，包括食品加工和烹饪过程，尤其是在富含PUFAs的食物和油中。膳食中的脂质过氧化物在胃酸环境中可能进一步氧化，酸性条件以及具有氧化还原活性的铁或血红蛋白可以促进脂质过氧化和醛类的形成（Kanner and Lapidot, 2001）。实验证据表明，部分这些膳食中的醛类产物可以被吸收并影响全身暴露情况，尽管完整的膳食醛类如何到达大脑并影响大脑中的醛类稳态仍不够明确（Kanazawa and Ashida, 1998）。这种外源性贡献加上内源性醛类的生成，可能会增加整体的醛类负担。
在与年龄相关的致病因素中，氧化应激和脂质过氧化已成为将全身衰老与选择性神经元脆弱性联系起来的重要过程（Allowitz et al., 2025）。
在这篇综述中，我们重点探讨了脂质过氧化产物（LPDAs）作为与年龄相关的神经退行性疾病的活性介质的作用，特别是以帕金森病作为醛类脆弱性的典型模型（Pizzimenti et al., 2013）。我们讨论了控制醛类形成、解毒和蛋白质结合的分子机制，并提出帕金森病可能部分反映了醛类解毒能力的年龄依赖性损伤以及活性氧（ROS）生成的增加。最后，我们评估了目前针对帕金森病中醛类负担的抗氧化和治疗策略，指出了其中的局限性和转化挑战以及未来的研究方向。
