器官发生过程中人类泌尿生殖系统共同发育的空间协调

《SCIENCE》：Spatial coordination in the codevelopment of the human urogenital system during organogenesis

编辑摘要

人类泌尿生殖系统的发育涉及一系列精确编排的事件，最终形成泌尿系统、肾上腺以及男性或女性生殖器官。为了深入了解这一复杂的生物学过程，Guo等人应用单细胞多组学方法的组合，分析了不同发育阶段人类胚胎的发育动态。利用这种方法，作者鉴定了一些指导早期性腺发育的细胞类型和信号通路，并区分了三种在指导性别分化过程中发挥关键作用的类固醇生成细胞类型。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

人类泌尿生殖系统起源于一个共同的胚胎区域。泌尿系统与生殖系统之间的密切联系表明，在早期器官发生过程中可能存在跨器官调控。然而，大多数分子研究都是分别检查各个器官。中肾、肾上腺和性腺如何协调参与器官原基特化和谱系分化，并调控性别分化等关键发育过程，至今仍不清楚。

原理

为了在原位空间背景下检查泌尿生殖系统的协同发育，我们收集了覆盖泌尿生殖发育和性别分化关键窗口期的人类胚胎样本，并结合了空间增强分辨率组学测序、单细胞多组学测序、计算机基因调控网络分析、组织蛋白成像以及人类胚胎干细胞衍生模型。这些互补的方法使我们能够研究器官间通讯如何影响泌尿生殖系统特化和成熟过程中的关键发育事件。

结果

空间图谱显示，在早期性腺细胞特化期间（大约在受孕后5周），邻近中肾和肾上腺原基发出的信号被性腺原基接收。将鉴定的信号分子组合应用于人类胚胎干细胞衍生的中胚层细胞，使其向早期性腺谱系特化，表明邻近组织在调控早期性腺发育中可能发挥作用。

在受孕后约7周，网细胞在性腺-中肾界面出现，睾丸网和卵巢网在此处形成。作为这些器官之间的组织连接，网细胞在转录水平上更类似于中肾细胞，而不是早期性腺细胞。多项分析在胚胎睾丸和卵巢中鉴定出同时具有网细胞和性腺支持细胞特征的细胞。结合与先前小鼠谱系追踪数据的比较，这些发现提示性腺支持细胞可能通过下调肾谱系标记物PAX8的表达，从中肾相关的网细胞以一种非传统途径起源。

我们还在泌尿生殖系统中鉴定了三种具有不同发育和代谢程序的类固醇生成细胞群体。两个肾上腺谱系在受孕后7至8周期间依次出现：一个较早的群体表达从头胆固醇合成的调控因子，另一个较晚的群体表达脂蛋白受体和皮质醇合成酶，以从循环颗粒中摄取胆固醇并合成皮质醇，皮质醇被认为可减轻雄激素分泌。与女性不同（女性性腺类固醇生成细胞直到青春期才出现），男性性腺类固醇生成细胞在受孕后约8周出现，并增加雄激素合成以确保男性化。这些互补程序将肾上腺和性腺的激素产生在性别分化过程中联系起来。

结论

综合起来，这些发现表明人类泌尿生殖系统发育是由邻近器官之间的协调相互作用塑造的。该研究整合了跨器官信号传导、可能的跨器官边界谱系贡献以及人类胚胎发育空间背景下的协调激素产生。它为理解泌尿生殖器官之间协调失调如何导致先天性异常和性别发育差异提供了一个广泛的框架。

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人类胚胎泌尿生殖系统的协同发育。

人类胚胎泌尿生殖系统的空间图谱揭示，中肾和肾上腺原基来源的信号促进早期性腺特化，从性腺-中肾界面到一部分性腺支持细胞可能存在一条路径，以及伴随性别分化的肾上腺或性腺类固醇产生互补程序。

摘要

人类泌尿生殖系统起源于一个共同的胚胎区域，然而指导其时空协调的机制仍未被充分研究。在这里，我们将高分辨率空间转录组学与单细胞多组学相结合，对卡内基分期15至23期的人类胚胎进行分析，捕捉泌尿生殖系统的协同发育动态。我们揭示了中肾和肾上腺原基来源的信号促进性腺特化，并能够高效体外生成类似早期性腺谱系的细胞。我们还发现了性腺支持细胞可能通过连接中肾的睾丸网或卵巢网而来源于中肾。最后，我们描绘了三种转录上截然不同的类固醇生成谱系，它们在胆固醇来源、皮质醇合成和性激素产生方面有所不同，共同协调性别分化。这些发现加深了我们对泌尿生殖系统组装的理解，并指导了对多器官协同发育的探索。