《Current Issues in Molecular Biology》：Brain–Spleen Axis in Psychosocial Stress-Related Inflammatory Diseases: Mechanisms and Therapeutic Perspectives
心理社会应激是多种躯体炎性疾病的重要诱因。基于交感神经支配淋巴器官以及迷走神经启动的炎性反射抑制脾脏细胞因子产生的经典证据，近期研究描绘了一条脑-脾轴，其中已识别的中枢神经元通过外周神经而非内分泌激素连接至脾脏，从而调节先天性和适应性免疫。该轴的功能障碍与几种心理社会应激相关炎性疾病的进展有关。可能涉及脑-脾轴的治疗策略，包括药物疗法、物理神经调控、行为干预和中医药，显示出初步前景，但对大多数策略而言，其依赖于脾脏的直接证据尚未获得。本综述总结了脑-脾轴在解剖学基础、分子机制、疾病相关性和治疗靶向方面的最新进展，区分了已确立的发现与工作假说，旨在为心理社会应激相关炎性疾病的精准预防和治疗策略提供依据。
2. 脑-脾轴的解剖学基础与神经通路
近年来，脑-脾轴作为连接神经系统和免疫系统的直接信号通路日益受到关注，认知和情绪变化可通过此通路在应激期间影响外周免疫。为识别支配脾脏的脑区，多个研究组将伪狂犬病病毒注射到大鼠和小鼠脾脏中。病毒首先在胸髓中被检测到；在大脑中，感染神经元最早出现在脑干交感前运动区域，包括A5去甲肾上腺素能细胞群和延髓头端腹外侧区，以及下丘脑室旁核；在中间存活时间点，感染神经元还出现在外侧区和孤束核等区域；在更长存活时间点，病毒被检测到更多前脑区域，如下丘脑背内侧核和中央杏仁核。这些发现表明脾神经投射脑区与中枢神经系统应激反应区域之间存在显著重叠，提示来自这些区域的信号可能激活脾脏免疫反应。
通过利用光遗传学和病毒示踪方法的开创性研究，研究人员证明了一条从大脑促肾上腺皮质激素释放激素神经元到脾脏的功能性通路。激活PVH和CEA中的CRH神经元可在数秒内增加脾神经活动，证实了大脑与脾脏之间的直接功能连接。
2.1. CEA/PVH-脾神经轴（脊髓-交感通路）
脾脏作为一个关键的外周免疫器官，是T细胞活化和B细胞分化为抗体产生性脾浆细胞的主要部位。在脾神经完整的动物中，用T细胞依赖性抗原NP-KLH免疫可增加SPPC数量，而该反应在去神经小鼠中显著受损。相反，T细胞非依赖性抗原免疫对SPPC形成无影响，表明神经活动以T细胞依赖性方式调节脾脏免疫功能。去甲肾上腺素可激活表达胆碱乙酰转移酶的T细胞以产生和释放乙酰胆碱，而NP-KLH诱导的免疫反应也升高脾脏ChAT+ T细胞群，提示乙酰胆碱可能促进SPPC分化。B细胞表达烟碱型乙酰胆碱受体亚基，α9 nAChR缺陷会损害SPPC分化能力。这些发现表明脾神经通过激活B细胞α9 nAChR增强SPPC生成。
为了阐明调节脾脏免疫功能的神经解剖通路，研究人员采用了PRV介导的逆行示踪、光遗传学刺激和电生理记录，证明了脾神经与产生CRH的神经元功能性连接。这些神经元起源于两个特定前脑区域CEA和PVH。研究表明，刺激CEA和PVH中的CRH神经元后，脾神经电活动在数秒内显著增加，确认了这些区域与脾脏之间的功能性通路。此外，基因去除或药理遗传学抑制这些神经元减少SPPC形成，而激活CRH神经元则促进SPPC分化。
这些研究表明，自主神经系统的去甲肾上腺素能信号在自上而下的大脑调控下支配脾脏免疫功能。
2.2. DMV/NTS-脾神经（迷走-副交感通路）
迷走神经是最长且分布最广的自律神经，包含内脏和体感传入纤维、运动传出纤维和副交感节前纤维，介导大脑与外周器官之间的双向通讯并参与炎性反射。2008年，有研究者提出迷走传出信号通过源自腹腔-肠系膜上神经节的脾神经中继至脾脏。在该模型中，炎症信号通过迷走传入到达大脑，胆碱能抗炎信号经迷走神经和脾神经返回以减少促炎细胞因子产生，涉及的脑干中枢包括DMV和NTS。乙酰胆碱驱动的抗炎反射主要由α7 nAChR介导。然而，迷走传出是否功能性连接到脾神经仍存在争议。
脾神经纤维缺乏乙酰胆碱产生的酶学机制。相反，脾脏中一群产生乙酰胆碱的ChAT+ T细胞是迷走神经刺激抑制细胞因子产生所必需的：脾神经末梢释放的去甲肾上腺素刺激这些细胞释放乙酰胆碱，后者作用于表达α7 nAChR的巨噬细胞。
逆行示踪实验显示脾脏接受涉及脾神经丛、腹腔神经节和胸交感节前神经元的神经支配。关于DMV是否直接投射至脾脏仍存争议。一项研究利用脑透明化技术报告大多数投射至脾脏的DMV神经元是胆碱能的，并描述了通过DMV到达脾脏的体感皮层和中央杏仁核回路在神经病理性疼痛模型中调节脾脏Th2反应。相比之下，电生理学研究未发现功能性迷走传出输入至脾交感神经，并认为炎性反射的传出臂是交感性的而非迷走性的。最近对声称迷走节前直接支配膈下器官的研究进行的严格评估得出了类似结论，即此类主张需要使用互补的最新方法进行严格重新评估。这些差异可能反映物种、示踪方法和所检查生理背景的不同；因此，直接的DMV-脾脏投射的存在应被视为尚未解决。
此外，脾脏含有广泛分布的神经纤维，与树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和T细胞密切关联，表明神经对脾脏先天性和适应性免疫的调节可能是脑-脾轴的重要功能。
2.3. 脑-脾轴的神经解剖学证据
病毒示踪方法，特别是PRV逆行示踪，为理解脑-脾轴的解剖学基础提供了关键证据。注射入脾脏后，PRV可逆行映射多层次神经元连接：第一级为胸髓T1-T12节段的交感节前神经元；第二级为脑干核团，包括A5去甲肾上腺素能群、延髓头端腹外侧区和孤束核；第三级为下丘脑核团和下丘脑外侧区、下丘脑背内侧核以及边缘区域中央杏仁核。这些研究结果清晰展示了脑-脾轴的复杂神经连接，为理解应激如何通过神经通路影响免疫功能提供了解剖框架。
3. 脑-脾轴的分子机制与免疫调控
脑-脾轴通过复杂的分子过程实现神经免疫调控。神经信号通过不同的神经递质、神经肽和受体系统控制脾脏中各种免疫细胞亚群的活动。单细胞测序和化学遗传学方法的最新进展为深入理解这些分子机制提供了帮助。
3.1. 经典神经递质系统
3.1.1. 去甲肾上腺素能系统
脾神经末梢主要释放去甲肾上腺素，这是脑-脾轴中的关键神经递质。NE通过与免疫细胞上的肾上腺素能受体结合来调节免疫功能。脾脏中的多种免疫细胞表达不同的AR亚型，其中β2-AR在T细胞、B细胞和巨噬细胞上尤为丰富。研究表明，NE-β2-AR信号通路发挥双重调节作用：在急性炎症反应中，NE通过β2-AR激活cAMP-PKA通路，抑制NF-κB活化，减少TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子的产生；在适应性免疫反应中，儿茶酚胺信号可使CD4+ T细胞分化偏向Th2表型并减弱Th1反应。NE以浓度依赖性方式影响不同免疫细胞亚群：低浓度时主要通过β-AR发挥抗炎作用，而高浓度时可通过α-AR诱导促炎反应。这种双向调节机制使脑-脾轴能够根据不同的生理或病理条件精确调控免疫反应。
3.1.2. 胆碱能系统与烟碱受体
胆碱能抗炎通路是脑-脾轴内的基本机制。在脾脏中，ChAT+ T细胞是乙酰胆碱的关键来源。这些特化的T细胞响应脾神经的去甲肾上腺素能信号释放ACh，建立了一种独特的“神经免疫中继”。α7 nAChR是胆碱能抗炎通路中的关键受体，在巨噬细胞、树突状细胞和B细胞上显著表达。ACh与α7 nAChR结合后，通过多种机制发挥抗炎效应：激活JAK2-STAT3信号通路导致SOCS3表达并抑制促炎细胞因子；抑制NF-κB核转位从而减少炎症基因转录；以及阻止线粒体DNA释放进而抑制NLRP3炎症小体活化。最新研究表明，α9 nAChR特异性表达于B细胞，参与抗体生成的调控。缺失α9 nAChR的小鼠在T细胞依赖性抗原刺激后脾浆细胞发育显著降低，表明其在体液免疫中的作用。
3.2. 神经肽调节系统
3.2.1. 神经肽Y
神经肽Y作为交感神经系统的重要共递质，与去甲肾上腺素一同储存和释放。脾神经末梢含有NPY，且在应激条件下脾脏NPY信号发生改变。NPY通过与Y1-Y6受体家族相互作用影响免疫调节。研究显示NPY发挥多种直接和间接的免疫调节效应：以年龄依赖性方式调节淋巴细胞增殖、NK细胞活性和细胞因子释放，影响白细胞黏附和趋化，并参与T辅助细胞分化、单核细胞介质释放和免疫细胞再分布。
3.2.2. P物质和降钙素基因相关肽
P物质和CGRP主要由感觉神经纤维释放，在神经源性炎症中发挥关键作用。脾脏的感觉神经支配相对稀疏；在其他器官如胰腺中，TRPV1+感觉神经元已被证明控制组织炎症，但脾脏感觉纤维是否发挥类似作用尚不清楚。SP通过NK1受体作用于免疫细胞，例如增强巨噬细胞和树突状细胞的促炎细胞因子产生，激活T细胞，并引起肥大细胞脱颗粒驱动粒细胞浸润。相比之下，CGRP调节对细菌产物的细胞因子反应，通常被认为是抗炎的。
3.2.3. 其他神经肽
血管活性肠肽主要由副交感神经分泌，通过VPAC1/2受体发挥强效抗炎作用并支持调节性T细胞分化。生长抑素抑制淋巴细胞增殖和细胞因子产生，可能在自身免疫条件下提供保护。除了在下丘脑-垂体-肾上腺轴中的核心作用外，外周CRH可直接作用于免疫细胞；例如，CRH增强脂多糖诱导的巨噬细胞促炎细胞因子产生。
3.3. 其他调节系统
3.3.1. 5-羟色胺系统
血清素在脑-脾轴中的作用日益受到关注。尽管脾脏中5-HT能神经纤维相对较少，但免疫细胞能够合成和释放5-HT。5-HT受体信号影响T淋巴细胞增殖和巨噬细胞促炎反应。此外，成熟树突状细胞表达多种5-HT受体亚型，5-HT4和5-HT7受体的激活调节细胞因子分泌和抗原呈递能力。这些效应如何与脑-脾轴的主要去甲肾上腺素能和胆碱能通路整合仍有待确定。
3.3.2. γ-氨基丁酸系统
GABA传统上被视为中枢神经系统的抑制性神经递质，但最近研究表明免疫细胞拥有GABA受体和GABA代谢机制。在免疫细胞中，通过GABAA和GABAB受体的GABA信号可以抑制T细胞活化和促炎细胞因子产生，调节树突状细胞迁移和功能，并影响B细胞反应。这些效应是否特异性地在脾脏内运作仍有待明确。
3.3.3. 内源性大麻素系统
内源性大麻素系统包括大麻素受体CB1和CB2及其内源性配体。CB2受体主要在免疫细胞上表达，介导大麻素的许多免疫调节效应。研究表明内源性大麻素系统通过以下机制调节免疫功能：CB2激活抑制巨噬细胞促炎反应；促进T细胞凋亡以防止过度免疫反应；以及调节B细胞迁移和抗体产生。在反复社交挫败模型中，CB1/CB2受体激动剂WIN55,212-2减少了循环和脑中炎性单核细胞的积累，减弱了小胶质细胞IL-1β表达，并逆转了焦虑样行为。然而，将这些效应与脑-脾轴的主要神经通路联系起来的途径需要进一步研究。
3.3.4. 线粒体与免疫代谢
线粒体提供了将应激与免疫功能联系起来的一个额外调控层面。线粒体已被提议作为心理应激生物学效应的关键介质；在小鼠中，线粒体功能的遗传操作改变了对应激的神经内分泌、代谢、炎症和转录反应；在人类中，急性心理应激增加了血清循环游离线粒体DNA。释放的mtDNA可作为损伤相关分子模式激活NLRP3炎症小体，这一过程受α7 nAChR信号限制。此外，本文讨论的巨噬细胞M1/M2和Th17/Treg极化状态在很大程度上由细胞代谢重编程塑造。这些观察结果将线粒体信号定位为脑-脾轴内整合神经输入和免疫输出的潜在节点，尽管这尚未在脾脏中得到直接验证。
总之，脑-脾轴涉及各种神经递质和神经肽系统之间的复杂相互作用。最近的综述强调，在抑郁症等应激相关疾病中，包括脾脏、肝脏和肠道在内的外周器官的免疫失调可能通过神经和分子途径影响中枢神经系统功能，可能形成加重疾病进展的恶性循环。外周炎症不仅通过血脑屏障破坏和小胶质细胞及星形胶质细胞激活等机制加剧中枢炎症，还影响神经递质代谢、神经可塑性和神经元健康。中枢和外周免疫之间的这种双向交互强调了采用系统方法理解脑-脾轴的必要性。
3.4. 脾脏免疫细胞对神经信号的差异性反应
单细胞转录组图谱已开始定义人体免疫细胞的器官特异性特征，包括脾脏中的免疫细胞，为未来研究脾脏免疫亚群如何响应神经信号提供了参考。目前对这些反应的认识主要来源于啮齿类动物的靶向研究。
3.4.1. T细胞亚群
ChAT+ T细胞代表了与脑-脾轴相关的一个独特亚群，以其主要为CD4+CD44highCD62Llow记忆表型以及响应脾神经去甲肾上腺素能信号释放乙酰胆碱而著称。免疫细胞可通过非神经元胆碱能系统的组分产生ACh。T细胞中ChAT的表达是可诱导的：在慢性病毒感染期间，ChAT以IL-21依赖性方式在CD4+和CD8+ T细胞中被强烈诱导，并且T细胞来源的ACh对于有效的抗病毒免疫是必需的。ChAT+ T细胞是否整合额外的神经肽信号仍有待确定。
3.4.2. B细胞亚群
B细胞响应多种神经信号：B细胞α9 nAChR是脾神经驱动的浆细胞形成所必需的；通过β2-AR作用的去甲肾上腺素调节B细胞产生的IgE量。此外，一些B细胞自身可表达ChAT并释放ACh，调节局部先天免疫。不同B细胞亚群在响应神经信号方面的差异仍有待确定。
3.4.3. 巨噬细胞亚群
脾脏巨噬细胞包括占据不同微解剖生态位的几个亚群，如红髓、边缘区和边缘金属嗜细胞性巨噬细胞。在内毒素血症期间，迷走神经刺激特异性减弱红髓和边缘区巨噬细胞的TNF产生，这些区域紧邻儿茶酚胺能脾神经末梢。与肠道类似，其中神经-免疫相互作用编程驻留巨噬细胞表型，脾脏巨噬细胞亚群可能受到神经信号的差异性调节；然而，脾脏中的直接单细胞证据仍然有限。
4. 脑-脾轴在疾病发展中的机制
4.1. 炎症信号的神经感知通路
外周炎症信号可通过多种途径被中枢神经系统检测到，从而触发脑-脾轴内的调节反应。迷走传入纤维是感知炎症的主要途径之一。当外周组织发炎时，IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子可激活迷走传入纤维上的细胞因子受体，将炎症信号传递至NTS。NTS处理并将这些信号中继至更高脑区，包括PVH和DMV，触发神经免疫调节反应。除迷走通路外，炎症信号还可通过以下途径被检测：缺乏完整血脑屏障的室周器和弓状核，允许循环细胞因子直接影响神经元；外周免疫细胞释放的炎症介质通过体液途径激活脑中小胶质细胞和星形胶质细胞，诱导中枢炎症反应；以及包括脾脏在内的免疫器官可能通过传入纤维向中枢神经系统传递免疫状态。
4.2. 应激诱导的免疫功能障碍：急性与慢性效应
急性和慢性应激引发明显不同的免疫反应。短期应激可通过快速交感神经激活和免疫细胞再分布增强免疫准备状态，急性应激倾向于上调人类的自然免疫方面。相比之下，慢性应激与以下因素相关：持续的交感神经活动和免疫细胞β2-肾上腺素能反应性改变；促炎和抗炎过程失衡导致持续性低度炎症；以及免疫细胞组成的变化，特别是β-肾上腺素能诱导的骨髓生成扩增炎性单核细胞。在小鼠中，预先存在的个体间应激诱导的骨髓来源白细胞IL-6释放差异预测并促进对社会应激的易感性。这些发现表明，对外周免疫的失调性神经控制，包括脾脏中的控制，可能导致应激相关的精神疾病，尽管脾脏特异性贡献很少被分离出来。
4.3. 中枢-外周免疫相互作用
脑-脾轴介导的中枢-外周免疫相互作用是双向的。中枢对外周的调节体现在行为应激源以依赖于CEA和PVH中CRH神经元、完整脾神经和B细胞α9 nAChR的方式增强抗原特异性抗体反应，以及糖皮质激素依赖性的免疫细胞功能和迁移的昼夜节律调节。外周对中枢神经系统的影响包括：外周免疫细胞产生的细胞因子通过迷走传入影响情绪和认知；应激诱导的炎性单核细胞被募集到大脑并促进焦虑样行为；以及外周细胞因子调节HPA轴功能。脾神经参与炎症相关性抑郁症的直接证据来自脾去神经研究。
5. 脑-脾轴与心理社会应激相关炎性疾病
5.1. 精神疾病
5.1.1. 抑郁症
多条证据将脑-脾轴与抑郁症联系起来，尽管大部分是临床前研究。在小鼠中，脾神经去神经术阻止了脂多糖诱导的抑郁样行为、海马小胶质细胞活化和血浆IL-6升高，而不影响脾肿大或TNF-α升高，提供了脾神经参与炎症相关性抑郁症的直接证据。在社交挫败模型中，易感小鼠脾脏中产生IL-17的T细胞增多而调节性T细胞减少。慢性心理社会应激也会改变垂体-肾上腺功能，而PVH中CRH神经元的化学遗传学抑制减轻了创伤应激诱导的非快动眼睡眠缺失。在人类中，关于该轴脾脏分支的数据很少；据我们所知，抑郁症中循环ChAT+ T细胞是否改变尚未被研究。抗抑郁药可能部分通过调节巨噬细胞功能发挥抗炎作用，电休克治疗可能调节免疫功能，可能通过HPA轴；这些效应是否涉及脾脏尚不清楚。
5.1.2. 创伤后应激障碍
创伤后应激障碍患者表现出持续性交感神经过度活跃和免疫失调，包括持续的周围炎症状态。在小鼠中，应激反应性脑回路在急性应激期间迅速重新分布白细胞：运动回路动员中性粒细胞，而PVH通过糖皮质激素信号控制单核细胞和淋巴细胞从次级淋巴器官的排出；PTSD中类似的回路是否改变尚不清楚。人类PTSD中脾脏结构或功能改变的直接证据目前有限。动物研究已证明与PTSD相关模型中脑-脾轴参与的一致改变：在社交应激和应激敏化模型中，炎性单核细胞运输到大脑并促成焦虑样行为；慢性社交挫败应激通过TLR2/4受体激活前额叶皮层小胶质细胞，有利于促炎性M1主导状态；α7 nAChR信号缺失消除了胆碱能抗炎通路。在大鼠模型中，脊髓α7 nAChR激活减轻了PTSD相关的慢性疼痛和胶质细胞激活；早期α7激动剂给药是否能预防PTSD本身的发展仍未测试。
5.1.3. 焦虑症
焦虑症患者经常表现出可能与脑-脾轴失调相关的免疫功能障碍。焦虑症与交感神经过度激活相关。临床研究报告了焦虑症亚群中炎症标志物升高，但与IL-6和TNF-α的关联不一致。动物研究将慢性应激与外周细胞因子平衡改变联系起来，例如IL-6升高和IL-10降低，伴随抑郁和焦虑样行为。在一项开放性先导研究中，辅助性迷走神经刺激在难治性焦虑症中显示出抗焦虑效果；这些效应是否涉及胆碱能抗炎通路或脾脏尚未被检验。
5.2. 消化系统疾病
5.2.1. 肠易激综合征
肠易激综合征是一种常见的应激相关功能性胃肠疾病。在IBS和克罗恩病患者中，迷走神经张力与应激激素、炎症标志物和负面情绪相关。免疫变化也有报道：在感染后IBS小鼠模型中，腺苷A2A受体信号促进CD4+ T细胞的Th17极化，一项荟萃分析发现IBS患者结肠活检中粘膜免疫细胞增加。然而，这些发现反映了肠道局部或全身免疫和自主神经变化，目前缺乏直接证据表明脾脏在IBS中介导这些变化。尽管实验性结肠炎模型证明了一个迷走-脾脏回路调节肠道炎症，但IBS是一种功能性障碍，其机制不同于炎性疾病，其与脑-脾轴的关系仍有待确定。在啮齿动物中，中枢胆碱能激活迷走-脾脏回路可减少肠道炎症，光遗传学刺激DMV胆碱能神经元可改善小鼠急性胰腺炎。在应激诱导的IBS模型中仍需对脑-脾轴参与进行直接检验。
5.2.2. 炎症性肠病
尽管炎症性肠病主要是一种免疫介导的疾病，但心理应激可加重病情，且应激可能触发IBD复发。IBD患者表现出若干相关改变：心率变异性降低所显示的迷走神经活性下降；以及黏膜Th1/Th17反应的过度激活。值得注意的是，一条独特的迷走抗炎通路可不依赖于脾脏调节肠道肌层巨噬细胞，强调并非所有肠道中的迷走抗炎效应都是脾脏依赖性的。迷走神经刺激在IBD中显示出治疗潜力，尽管脾脏在此环境中的具体贡献仍有待明确。
5.3. 代谢性疾病
5.3.1. 代谢相关脂肪性肝病
MAFLD与慢性应激相关，脑-脾轴已被提议作为连接应激与肝脏代谢紊乱的通路之一。MAFLD与高血压和其他以交感神经过度活跃为常见特征的代谢性疾病密切相关。慢性心理社会应激通过激活HPA轴和交感神经系统与更高的脂肪肝患病率相关；这种自主神经失衡可促进胰岛素抵抗、脂解和炎症，形成MAFLD发展中的脑-肝连接。多条证据通过门脉循环将脾脏与MAFLD相关炎症联系起来：脾脏来源的脂质运载蛋白2调节肝脏Kupffer细胞活化；肥胖诱导的脾-肝轴通过富集髓系来源的抑制细胞和NKT细胞促进全身和肝脏炎症；脾脏红髓巨噬细胞是TGF-β1的来源，可通过门脉系统促进肝纤维化。肝动脉交感神经去神经术改善了饮食诱导模型中的葡萄糖耐量，表明交感信号在代谢功能障碍中的因果作用。心理社会应激是否通过这些脑-脾轴专门驱动脾脏贡献仍有待直接检验。
5.3.2. 代谢综合征
代谢综合征患者常表现为慢性低度炎症和内脏脂肪增加。将应激与代谢综合征联系起来的拟议机制包括：与体重和血压增加相关的交感神经过度激活；脂肪组织中巨噬细胞积聚，加剧局部炎症；以及迷走神经介导的对代谢炎症的胆碱能控制受损。脾脏特异性参与这些过程尚未得到直接证明。
5.4. 其他相关疾病
5.4.1. 慢性疲劳综合征
已在CFS/ME中报道了免疫异常，包括自然杀伤细胞活性降低、T细胞亚群失衡和炎症细胞因子升高。这些变化是否特异性反映脑-脾轴功能障碍目前尚不清楚，CFS中该轴的功能评估仍有待验证。
5.4.2. 纤维肌痛综合征
纤维肌痛综合征患者表现出中枢敏化，炎症和免疫机制已被牵涉其中。在神经病理性疼痛小鼠中，体感皮层和中央杏仁核回路通过投射至脾脏的胆碱能DMV神经元调节脾脏Th2反应；这表明疼痛状态可以调动脑-脾轴，尽管纤维肌痛本身尚未在此背景下被研究。α5 nAChR亚基的缺失减少小鼠炎症性和神经病理性疼痛模型中的伤害感受行为；然而，这些发现涉及脊髓和外周疼痛通路，脑-脾轴在纤维肌痛中的作用仍有待澄清。
6. 可能与脑-脾轴相关的治疗方法
近年来，针对脑-脾轴治疗心理社会应激相关疾病的兴趣日益增长，脾脏本身也被越来越多地视为治疗靶点。然而，对于下文讨论的大多数干预措施，其临床或抗炎益处是在未检验是否依赖于脾脏的情况下被证实的。因此，对于每种方法，我们将指明脾脏参与是否已被直接检验，或者仅是推断。
6.1. 药物治疗
6.1.1. α7 nAChR激动剂
作为胆碱能抗炎通路中的关键受体，α7 nAChR已成为药物开发的重要靶点。选择性α7 nAChR激动剂PNU-282987在LPS诱导的急性肺损伤中显著降低了支气管肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-1β和IL-6，并抑制了RAW264.7巨噬细胞中LPS诱导的这些细胞因子的表达。α7 nAChR部分激动剂GTS-21已进入临床试验；在精神分裂症患者中，它改善了通常对多巴胺拮抗剂抗精神病药耐药的阴性症状。α7 nAChR激动剂是否通过脑-脾轴专门作用于中枢和外周症状尚未被检验。
6.1.2. CRH受体拮抗剂
CRH受体拮抗剂在脑-脾通路上游靶向应激轴。CRH-R1拮抗剂Antalarmin抑制了LPS诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6，并延长了内毒素休克小鼠的生存期。尽管如此，CRH-R1拮抗剂在重度抑郁症和广泛性焦虑症中的临床试验未显示出疗效，表明需要更好的患者分层。
6.1.3. 其他新型药物
基于对脑-脾轴的理解，几种候选药物正在探索中。β2-AR信号可抑制先天免疫应答，因为β2-AR缺陷小鼠表现出更好的病毒清除率和更强的抵抗力，与NK细胞产生更高IFN-γ相关；这表明β2-AR拮抗剂可能通过调节脾脏交感信号减轻应激相关的免疫功能障碍。VIP是一种关键的免疫调节神经肽：脾脏T细胞和B细胞可表达和分泌VIP，VIP受体广泛表达于脾脏淋巴细胞和巨噬细胞。VIP通过VPAC1/2受体发挥抗炎作用，抑制促炎细胞因子产生并促进调节性T细胞分化；人类血浆VIP水平也与情感症状及脑结构和功能相关。此外，一些抗抑郁药除了其中枢作用外，还通过调节外周免疫功能表现出抗炎效应，这可能有助于不同的治疗反应。对于这些药物，通过脾脏的特异性作用尚未被证实。
6.2. 物理治疗
6.2.1. 迷走神经刺激
迷走神经刺激已获批用于难治性抑郁症和癫痫。在类风湿关节炎患者中，植入式VNS抑制了TNF产生并降低了疾病严重程度，为炎性反射提供了临床支持；VNS的抗抑郁效应是否涉及脾脏尚不清楚。非侵入性VNS技术的进步扩展了临床应用可能性。一项先导随机假对照试验显示，家庭自我施用的经皮耳廓VNS是可行且安全的，在长期COVID中对精神疲劳和其他症状有改善趋势，尽管该研究未设计用于评估疗效。
6.2.2. 经颅磁刺激
重复经颅磁刺激可能通过改变特定脑区的活动来影响外周免疫。一项包含17项研究的系统综述发现，rTMS可以改变外周炎症标志物，但这些变化与临床改善之间的关联在人类研究中并不一致。这些效应的脾脏依赖性尚未被检验，因此应被视为与脑-脾轴参与一致而非证明。最近的共识综述得出结论，间歇性θ爆发刺激等较新的方案在抑郁症中显示出与常规rTMS相当的有效性。任何TMS方案是否调节脑-脾轴尚未被检验。
6.3. 行为干预
6.3.1. 正念冥想
正念冥想作为一种心身干预，其对应激相关炎症的影响已被研究。一项为期8周的正念减压计划相对于积极对照组减少了应激诱发的神经源性皮肤炎症。功能性MRI研究表明，冥想训练降低了杏仁核对情绪刺激的反应性，并加强了杏仁核-腹内侧前额叶皮层连接。MBSR是否通过脑-脾轴专门发挥作用尚未被证实。正念冥想的神经免疫调节机制可能在多个层面上运作：通过增加副交感神经活动刺激胆碱能抗炎通路；减少HPA轴的过度激活并降低应激激素水平；以及增强情绪调节以减轻情绪对免疫系统的负面影响。
6.3.2. 认知行为疗法
认知行为疗法不仅能缓解心理症状，还可能影响免疫功能。在克罗恩病的一项随机对照试验中，联合CBT和正念干预伴随着炎症标志物的变化，这些变化追踪了皮质醇的变化，对IL-10为正相关，对MCP-1为负相关。这些发现表明心理干预可以影响疾病相关炎症，尽管脾脏的贡献尚未被检验。心率变异性生物反馈训练患者实时调节自主神经活动，可减轻自我报告的应激和焦虑；其对免疫参数和脑-脾轴的影响仍有待确定。
6.4. 中医调理
6.4.1. 针灸机制
针灸可能涉及与神经免疫调节相关的神经回路。在后肢足三里穴的电针可通过支配深层后肢筋膜的PROKR2表达感觉神经元驱动迷走-肾上腺抗炎轴，而腹部穴位的高强度刺激可通过脊髓-交感途径激活NPY+脾脏去甲肾上腺素能神经元。这些反应具有躯体拓扑特异性和强度依赖性。在机制上，电针可通过迷走途径刺激肾上腺髓质产生多巴胺，介导抗炎效应。因此，ST36电针的抗炎作用主要由迷走-肾上腺轴介导；脾脏ChAT+ T细胞的具体贡献尚未被证实，肾上腺和脾脏途径不应混淆。
6.4.2. 中药成分
多种中药来源的活性成分被报道可调节与脑-脾轴相关的通路。姜黄素作为α7-nAChR的正向变构调节剂，以EC50为0.2 μM放大乙酰胆碱诱导的电流，从而增强胆碱能抗炎通路。药理学和遗传学证据表明姜黄素的抗炎和镇痛作用是通过α7 nAChR介导的：姜黄素以剂量依赖性方式减少福尔马林试验中的伤害感受行为，该效应被α7-nAChR拮抗剂methyllycaconitine阻断并在α7敲除小鼠中消失。这些效应在疼痛模型中得到证明，尚未显示依赖于脾脏。人参皂苷Rg1通过调节HPA和HPG轴发挥抗抑郁样作用，从而影响与应激相关的皮质酮水平和糖皮质激素受体活性；这些效应尚未显示涉及脾脏。
6.5. 生物标志物开发
6.5.1. 外周血ChAT+ T细胞
外周血ChAT+ T细胞已被提议作为脑-脾轴功能的生物标志物。ChAT+ T细胞是炎性反射的关键组分，其产生乙酰胆碱的能力是迷走神经刺激抑制细胞因子产生所必需的。流式细胞术显示ChAT-EGFP+细胞约占脾脏总CD3+ T细胞的2.6±0.4%，主要在CD4+亚群内。ChAT+ T细胞也可作为治疗反应的预测指标。迷走神经刺激无法在T细胞缺陷裸鼠中抑制TNF-α，而转移ChAT+ T细胞恢复了这种对细胞因子产生的神经控制。这表明定量ChAT+ T细胞可为个性化治疗策略提供信息。
6.5.2. 神经肽水平
循环神经肽可作为脑-脾轴活动状态的指标。NPY被认为是应激韧性的介质，较低的大脑水平与更大的PTSD、抑郁症和其他应激相关障碍易感性相关。NPY通过Y1受体介导抗焦虑效应，而Y2受体的激活可能致焦虑。迷走神经在维持代谢稳态中至关重要，传出迷走胆碱能信号通过炎性反射调节免疫活动和炎症反应。P物质、CGRP、NPY和VIP等神经肽是肠道神经-免疫通讯的关键介质，并正在成为炎症的新兴靶点。测量循环神经肽组合原则上可以补充脑-脾轴活动的其他标志物，但该方法尚未被验证。
6.5.3. 自主神经功能指标
心率变异性是自主神经功能的非侵入性测量指标，主要反映心脏迷走神经张力而非脾神经活动，因此充其量只是脑-脾轴功能的间接相关指标。一项包含51项研究的荟萃分析发现，HRV与CRP、IL-6和TNF-α等炎症标志物显著负相关，表明迷走神经对炎症的调节。时域、频域和非线性HRV指标提供了自主神经平衡的全面见解，高频HRV主要反映迷走神经活动。研究表明，特定的呼吸练习可以自愿刺激交感神经系统，从而增加肾上腺素释放，进而诱导抗炎介质并抑制促炎细胞因子。
