炎症性肌病中焦亡与I型干扰素的交叉对话：一个证据分级的相互调节模型及其转化意义

《Autoimmunity Reviews》：Pyroptosis-type I interferon crosstalk in inflammatory myopathies: An evidence-graded reciprocal regulatory model and translational implications

　　摘要：炎症性肌病是一类临床和分子水平上均具有异质性的自身免疫性疾病，其中持续的I型干扰素（IFN-I）反应和炎症性细胞死亡均参与组织损伤，但二者之间的功能关系尚未得到充分整合。我们整合了来自患者、疾病模型和机制研究的证据，提出了焦亡与IFN-I之间基于证据分级的相互调控模型。自身DNA可能启动AIM2/炎症小体-半胱天冬酶-1-GSDMD介导的焦亡；焦亡和持续的组织损伤可能增加自身DNA的释放或胞质暴露，同时释放损伤相关分子模式（DAMPs），从而可能激活cGAS–STING–TBK1–IRF3信号通路并促进IFN-I产生；持续的IFN-I又可能通过IFNAR-JAK-STAT依赖的转录致敏作用改变后续的焦亡易感性。重要的是，这一完整的双向调控模型尚未在人类炎症性肌病中直接得到证实。模型的持续性还受到IFN负反馈、DNA清除、线粒体稳态和氧化应激的进一步塑造。证据在皮肌炎（DM）中最为明确地汇聚：抗MDA5阳性DM显示了中性粒细胞胞外诱捕网（NET）来源DNA、巨噬细胞焦亡和肺部炎症的汇聚，而抗NXP2阳性DM则为自身DNA-cGAS/STING偶联提供了人类证据。在抗合成酶综合征、免疫介导坏死性肌病和包涵体肌炎中，该网络似乎更具情境依赖性。我们还勾勒了一个涵盖DNA/DAMP负荷、焦亡活性和IFN-I反应的生物标志物框架，并讨论了在IFN/JAK、炎症小体/GSDMD和cGAS-STING节点上的治疗机会。该模型将细胞死亡、DNA感知和干扰素信号整合为一个可检验的框架，用于炎症性肌病的疾病持续性、分子分层、纵向监测和基于机制的治疗。

核心信息：所提出的焦亡-IFN-I相互调控模型提供了一个基于证据分级的框架，将炎症性肌病中的炎症性细胞死亡、自身DNA感知和干扰素信号联系起来。通过将疾病情境特异性与生物标志物和治疗证据相结合，该模型可能有助于解释持续性炎症和分子异质性，同时为基于机制的患者分层和靶向治疗研究提供依据。

引言：炎症性肌病是一组临床、血清学和病理学上均具有异质性的免疫介导性疾病，其主要特征为炎症性骨骼肌损伤和进行性肌无力[1], [2], [3]。随着肌炎特异性自身抗体、肌肉转录组谱和分子病理学特征的日益明确，该领域已逐渐超越传统的基于表型的分类，转向基于血清学和分子机制的疾病分层[3], [4], [5], [6], [7]。在这些机制中，I型干扰素（IFN-I）信号失调是炎症性肌病最具特征性的分子特征之一，尤其是在皮肌炎（DM）中。对外周血[8], [9]、肌肉组织[5], [6], [10], [11], [12], [13]以及单细胞/多组学数据集[14], [15]的研究一致地将IFN-I相关程序与疾病活动性和特定临床表型联系起来。然而，单纯的持续性IFN-I激活并不能完全解释炎症性肌病中炎症为何持续存在，也不能解释持续的组织损伤如何反馈增强固有免疫激活。

焦亡是一种受调控的炎症性细胞死亡方式，由炎症性半胱天冬酶和gasdermin D（GSDMD）介导的膜孔形成驱动，并伴随IL-1β、IL-18和细胞内危险信号的释放[16], [17], [18]。黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）可感知胞质双链DNA，并通过ASC-半胱天冬酶-1-GSDMD轴促进炎症小体激活和焦亡执行[19], [20]。在炎症性肌病中，AIM2、半胱天冬酶-1和GSDMD在外周血单核细胞中表达上调[21]，炎症性肌病模型表明GSDMD介导的炎症性细胞死亡可能参与肌肉损伤[22]。然而，关于人类炎症性肌病骨骼肌中GSDMD依赖性焦亡及其明确细胞来源的直接证据仍然有限。

重要的是，越来越多的证据表明焦亡和IFN-I信号可能并非孤立运作，而是可能通过损伤相关DNA感知联系起来。焦亡及伴随的组织损伤可能增加核DNA、线粒体DNA（mtDNA）及其他损伤相关分子模式（DAMPs）的释放或胞质暴露[17], [23], [24], [25]；这些DNA信号可被环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）识别，进而通过干扰素基因刺激因子（STING）、TBK1和IRF3导致IFN-I产生[26], [27], [28], [29]。cGAS-STING及其下游信号通路的激活已在人类炎症性肌病肌肉中被直接观察到[30]。相反，IFN-I通过IFNAR-JAK-STAT信号诱导干扰素刺激基因[31], [32], [33]，并可能在转录水平致敏炎症小体和焦亡通路，增强细胞对后续DNA、氧化及其他危险信号的反应[34], [35], [36]。这提出了一个可检验的可能性：焦亡和组织损伤可能增加DAMP/自身DNA的可及性，从而促进IFN-I信号；而持续的IFN-I反应可能改变细胞对后续炎症小体激活和焦亡执行的易感性。总之，这些相互作用支持所提出的相互调控模型；然而，完整的双向因果链尚未在炎症性肌病中直接得到证实。

在此基础上，我们提出了一个焦亡-IFN-I相互调控环的工作模型，总结如下：焦亡执行和组织损伤→自身DNA/DAMP释放或暴露增加→DNA感知/IFN-I信号→转录致敏→焦亡易感性改变。该模型围绕三个主要机制模块组织：AIM2-半胱天冬酶-1-GSDMD介导的焦亡执行、cGAS-STING介导的DNA感知，以及IFNAR-JAK-STAT介导的IFN-I依赖性致敏。与以往分别单独考虑炎症性肌病中干扰素信号、细胞死亡或单个DNA感知通路的综述不同，本综述沿两个维度对特定机制连接的证据进行分级，然后将这些连接与疾病亚型、生物标志物和治疗干预联系起来。

本综述采用结构化叙述性证据综合方法。证据按以下顺序优先排序：人类炎症性肌病的原始研究、炎症性肌病相关实验模型，以及其他疾病或一般机制系统的研究。综述文章主要用于提供机制背景和识别相关原始研究，但不赋予独立分级权重。A1-B2和K1-K3标准在正式证据映射和分级分配之前定义。两位作者独立评估支持证据并为每个机制连接分配总体A/K等级。分歧由通讯作者裁定。正式证据映射主要基于可充分获取和评估的同行评审出版物，当非英语原始研究提供直接相关证据和足够的方法学信息以供评估时，也予以考虑。

每个机制连接沿两个独立维度进行评估：证据相关性，反映证据与人类炎症性肌病的接近程度；以及因果强度，反映该连接被实验扰动和因果验证的程度。证据相关性分级为A1、A2、B1或B2。A1表示来自人类炎症性肌病的相对可靠和一致的直接证据；A2表示有限的人类炎症性肌病直接证据；B1表示来自炎症性肌病相关实验系统的机制证据；B2表示主要来自其他疾病或一般机制系统的间接证据，需要外推至炎症性肌病。在表1中，考虑到直接测试该连接的原始研究、其实验系统、扰动设计、功能读数、一致性和方法学局限性，为每个机制连接分配了总体A/K等级。相关性和因果强度等级锚定于相同的支持证据。人类观察性发现和跨系统因果实验未合并以产生更高的配对等级；互补的疾病相关性和剩余的IIM验证空白分别描述。（见图1。）

因果强度分级为K1、K2或K3。K1表示基于基因扰动、拯救实验、必要性/充分性测试或多个独立干预的趋同结果的强因果支持。K2表示基于药理学或分子扰动及相应下游变化的中等因果支持。K3表示观察性或关联性证据，包括表达改变、相关性、共定位或通路参与，而无需直接扰动特定连接。分级应用于明确陈述的机制连接及其实验范围。在其他疾病或一般实验系统中直接测试的连接，尽管缺乏在炎症性肌病中的直接验证，仍可获得B2等级。“未分级/-”保留给在其明确陈述范围内缺乏直接支持证据的连接。

每个机制连接的关键原始研究、实验系统、扰动设计以及分配的证据相关性和因果强度等级的依据总结于补充表S1中。

章节片段：所提出的焦亡-IFN-I相互调控模型。为评估所提出的焦亡-IFN-I相互调控环是否具有足够的机制支持，我们将其分解为四个顺序但可独立评估的组成部分：（1）自身DNA感知和焦亡执行；（2）自身DNA感知作为焦亡损伤与IFN-I信号之间的桥梁；（3）通过IFNAR-JAK-STAT的IFN-I信号转导；和（4）IFN-I依赖性焦亡易感性的转录致敏。每个机制连接

模型持续性的调控制动和决定因素。本节讨论的调控机制被视为模型持续性的调节因子，而非正式证据分级图中的核心机制箭头。因此，除非它们与表1中总结的分级机制连接直接重叠，否则不分配A/K等级。即使焦亡和IFN-I之间存在相互正反馈，所提出的模型也不太可能在体内无限放大。短暂的炎症反应是演变为

焦亡-IFN-I网络的疾病情境特异性。炎症性肌病在临床和分子水平上具有异质性，肌肉转录组和自身抗体亚型研究表明，不同疾病亚型间存在不同的干扰素程序、组织损伤模式和免疫细胞组成[5], [6], [7], [13]。因此，焦亡-IFN-I网络不太可能在所有炎症性肌病亚型中以相同方式运作。在本框架内，网络持续活跃预计主要取决于两个特征：

转化生物标志物框架及潜在临床效用。炎症性肌病的临床评估目前依赖于临床表现、肌酶、肌炎特异性自身抗体、影像学和肌肉活检。这些指标捕捉了疾病表型和组织损伤，但对主要炎症机制或个体患者是否占据不同的分子炎症状态提供的信息有限。这一局限性在DM中尤为突出，因为肌肉、皮肤和肺部受累并不总是与

治疗意义：中断焦亡-IFN-I调控网络。焦亡-IFN-I网络的治疗意义不仅限于识别额外的药物靶点。它表明，在特定炎症性肌病中，持续性炎症可能由相互关联的反馈过程维持，因此治疗可能从抑制单个炎症介质转向中断维持网络的关键节点或连接。在此框架内，IFN-I/JAK-STAT抑制主要减弱IFN相关

结论：当前证据表明，焦亡、自身DNA感知和IFN-I信号在炎症性肌病中并非孤立过程。因此，我们提出了一个焦亡-IFN-I相互调控模型，其中炎症小体/GSDMD相关炎症损伤可能促进自身DNA/DAMP释放或胞质暴露增加，这可能促进特定疾病情境下的cGAS-STING-IFN-I激活，而持续的IFN-I反应可能改变后续的炎症和焦亡

稿件准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明：在准备本工作期间，作者使用Deepseek协助语言编辑、提高稿件可读性和设计。所有AI辅助文本均经过作者严格审查、修订和验证，以确保科学准确性和与引用证据的一致性。作者对发表文章的内容负全部责任。

作者贡献：Liu Y和Li P准备了本稿的初稿；Guo L和Li Y编辑了后续草稿；Liu Y和Li P准备并提交了最终稿。

资金：本研究由北方战区总医院重点研究项目（ZZKY2024040）资助。

利益冲突声明：作者声明，他们已知无可能影响本论文报告工作的竞争经济利益或个人关系。

刘一平|郭林|李亚迪|李平