运动模拟物靶向脑能量代谢：阿尔茨海默病的新机制与治疗潜力

《Brain Sciences》：Targeting Brain Energy Metabolism: Novel Mechanisms and Therapeutic Potential of Exercise Mimetics in Alzheimer’s Disease

　　

脑能量代谢受损是阿尔茨海默病（AD）的早期病理标志，并贯穿疾病进展全过程。规律性体育锻炼已被证实可恢复能量稳态并改善认知功能。然而，高龄、衰弱及多种合并症往往在很大程度上限制了患者进行充足体力活动的能力。这些局限凸显了寻找能够再现运动系统性获益的替代性策略的必要性。因此，运动模拟物（exercise mimetics）——一类可再现上述获益的生物活性化合物——日益受到关注。本综述探讨运动模拟物如何通过调节能量代谢改善AD相关病理，重点关注鸢尾素（irisin）与二甲双胍（metformin）等具体机制，以及二者调控能量稳态并发挥神经保护作用的分子通路。

1. 引言
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，目前累及超过5000万人，预计到2050年将超过1.5亿。尽管研究持续深入，但针对Aβ沉积与tau过度磷酸化等经典病理标志的治疗策略临床效果有限，这一转化瓶颈促使研究者寻找参与疾病启动与进展的其他机制。越来越多的证据提示，脑能量代谢受损是AD的基本病理特征：在临床前期，即明显认知症状出现前10–20年，患者即表现出脑葡萄糖代谢显著降低，并伴有线粒体结构与功能异常；神经影像学研究显示颞顶叶皮层等特定区域葡萄糖代谢下降约15%–25%，提示代谢障碍是AD发病的早期事件，靶向脑能量代谢可能成为有前景的治疗途径。规律体育锻炼是改善脑代谢与认知功能的有效非药物干预，流行病学证据显示持续中高强度体力活动与AD风险降低30%–45%相关；运动通过调节中枢能量代谢、促进线粒体生物发生及上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达发挥神经保护作用。然而AD患者以老年人为主，常合并心血管疾病、骨骼肌萎缩、运动障碍，并因认知功能障碍导致依从性差，难以参与达到有效强度所需的运动方案。
为克服上述困难，运动模拟物作为潜在替代方案应运而生。运动模拟物是一类通过激活运动应答通路或介导因子、无需体力消耗即可再现运动部分有益效应的生物活性物质；此处该术语指对特定运动相关适应的部分模拟，而非复制运动的完整生理反应。本综述的纳入标准要求：与运动的机制性关联必须同时具备相应生理或功能获益的证据，仅激活共同信号通路不足以纳入。既往综述已探讨其对神经炎症的作用及运动诱导肌因子的神经保护潜力，本文则聚焦线粒体功能及糖脂代谢，审慎评估运动模拟物用于AD的证据及其临床转化挑战。本叙述性综述的文献选择基于其与AD脑能量代谢、运动相关适应及所讨论运动模拟物的相关性，涵盖体外、动物及人体研究，并区分机制性发现与临床结局；文献筛选未依据预设的系统综述方案。
2. AD能量代谢障碍的机制
AD的发生与进展主要由Aβ沉积和tau异常磷酸化驱动，但日益增多的证据提示能量代谢受损是贯穿疾病全程、甚至可能早于经典蛋白病变出现的核心病理机制。脑组织仅占体重的约2%，静息状态下却消耗高达全身25%的葡萄糖，反映其极高的能量需求。AD的能量代谢障碍与线粒体损伤、葡萄糖利用减少及脂质稳态紊乱密切相关。
2.1. 线粒体功能障碍
神经元为终末分化细胞，高度依赖氧化磷酸化（OXPHOS）供能，因此线粒体稳态对维持突触传递、轴突运输和神经可塑性至关重要。在AD病理环境中，持续的结构与功能线粒体损伤破坏神经元能量供应，促进进行性神经退行。线粒体是活性氧（ROS）的主要来源。Aβ寡聚体与过度磷酸化tau可直接与线粒体膜相互作用，损害电子传递链（ETC）复合物I和IV活性，导致超氧阴离子过量产生。ROS蓄积使内膜线粒体脂质（尤其是心磷脂）发生过氧化，破坏线粒体膜电位并显著损害OXPHOS效率；AD脑内铁离子蓄积通过Fenton反应持续产生羟自由基，损伤关键ETC蛋白和线粒体DNA（mtDNA），进一步加重线粒体功能障碍并减少三磷酸腺苷（ATP）生成（图1A）。生理条件下线粒体融合与分裂保持动态平衡以满足神经元高能量需求，而AD中该平衡明显紊乱：分裂相关蛋白动力相关蛋白1（DRP1）异常激活，融合相关蛋白线粒体融合蛋白1/2（MFN1/2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）表达显著降低，驱动线粒体过度碎片化，导致ATP生成受损及突触末梢能量供应不足。来自人AD脑组织与神经元培养的分析支持这一观点：Wang等报道AD脑中线粒体分裂与融合蛋白表达改变、线粒体从神经元突起重新分布；在培养海马神经元中，Aβ衍生可扩散配体破坏线粒体形态与分布并降低树突棘密度。同时，AD中线粒体自噬受损：正常情况下受损线粒体经PTEN诱导激酶1（PINK1）/Parkin E3泛素连接酶（Parkin）介导的线粒体自噬被选择性清除，而该通路受损使受损线粒体无法及时清除并在神经元内进行性蓄积；受损线粒体可释放氧化mtDNA至胞质，作为损伤相关分子模式（DAMP）促进NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体激活及下游炎症反应，持续神经炎症进一步加重神经元损伤与突触功能障碍。随着AD进展，神经元代偿能量代谢紊乱的能力逐渐下降：线粒体生物发生的关键调控因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）在AD脑中表达显著降低，下游转录因子核呼吸因子1/2（NRF1/2）与线粒体转录因子A（TFAM）活性随之减弱，导致线粒体生物发生受损（图1B）；同时慢性氧化应激可损伤mtDNA，可能损害mtDNA编码呼吸链亚基的表达与功能，与线粒体生物发生减少共同损害维持神经元功能所需的能量供应。
2.2. 葡萄糖代谢异常
葡萄糖是脑的主要能量底物，其转运与氧化利用直接决定神经元功能。研究显示AD患者存在明显的区域性大脑葡萄糖代谢减低，且与认知下降密切相关；例如Minoshima等的氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）研究发现，早期记忆受损并最终进展为很可能AD的个体后扣带皮层存在显著葡萄糖代谢减低。部分研究者亦将AD描述为“3型糖尿病”。中枢胰岛素信号受损是AD突出的代谢异常：AD脑中胰岛素受体底物1（IRS-1）异常丝氨酸磷酸化抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号，降低神经元对胰岛素的反应性，不仅损害葡萄糖摄取与利用，还削弱AKT对糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）的抑制，最终促进病理性tau过度磷酸化。血脑屏障（BBB）内皮细胞表达的葡萄糖转运体1（GLUT1）与主要表达于神经元质膜的葡萄糖转运体3（GLUT3）是负责脑葡萄糖摄取的主要转运体；AD中两者的表达、膜定位与转运活性均明显受损，导致脑内葡萄糖供应不足。Liu等在死后人脑组织中发现GLUT1与GLUT3水平降低与O-连接β-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修饰减少及tau过度磷酸化增加相关；Winkler等在过表达淀粉样前体蛋白（APP）的小鼠中显示GLUT1缺陷加重脑血管损伤、损害Aβ清除并加速神经元功能障碍与变性。PET/计算机断层扫描研究显示脑葡萄糖代谢减低可在临床症状出现十余年前被检出，且低代谢区域的分布与随后Aβ沉积的空间模式重叠，提示代谢异常可能早于经典Aβ斑块形成。除摄取受损外，AD中葡萄糖氧化亦受损：丙酮酸脱氢酶（PDH）复合体常因异常磷酸化而失活，限制丙酮酸转化为乙酰辅酶A及其进入三羧酸（TCA）循环，削弱胞质糖酵解与线粒体OXPHOS之间的代谢偶联，导致ATP生成不足以满足神经元高能量需求（图2）。葡萄糖代谢受损还促进晚期糖基化终产物（AGEs）形成；AGEs与晚期糖基化终产物受体（RAGE）结合后激活包括核因子-κB（NF-κB）在内的促炎信号通路，持续维持氧化应激与神经炎症。另一重要改变是O-GlcNAc修饰减少：生理条件下O-GlcNAc修饰可拮抗tau过度磷酸化，葡萄糖代谢紊乱时O-GlcNAc修饰降低使tau更易发生过度磷酸化与聚集，加速神经原纤维缠结（NFTs）形成。
2.3. 脂质代谢异常
脂质在脑中含量丰富，对维持膜完整性、髓鞘形成、突触信号及膜蛋白定位不可或缺，其中胆固醇、磷脂与鞘脂对神经元功能尤为重要。AD中脂质稳态紊乱加重膜结构功能障碍，并与Aβ蓄积、神经炎症和细胞死亡密切相关。载脂蛋白E ε4等位基因（APOE4）是散发性AD最强的遗传风险因素之一；与风险中性的APOE3等位基因相比，APOE4的胆固醇与脂质转运效率降低，破坏脂质稳态并促进胆固醇在星形胶质细胞内蓄积。脂质转运改变影响膜脂微环境的组成与流动性；由于β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）与APP优先共定位于富含脂质的膜结构域，上述改变促进淀粉样裂解及随后的Aβ沉积，推动AD进展。当葡萄糖代谢受限时，神经元可通过增强脂肪酸β氧化代偿供能，但该适应效率较低并产生大量ROS，使膜脂易于过氧化；多不饱和脂肪酸氧化产生高反应性亲电醛类，包括4-羟基壬烯醛（4-HNE），其通过共价修饰线粒体呼吸链蛋白进一步损害ATP生成。铁异常蓄积为脂质过氧化提供持续催化来源，最终触发铁死亡——一种以膜脂过氧化为特征的细胞死亡形式；新证据提示铁死亡是AD神经元丢失的重要 contributor，并与脂质稳态紊乱密切关联。胶质细胞内脂滴异常蓄积是AD脂质稳态紊乱的另一突出特征：Haney等鉴定出表达长链酰基辅酶A合成酶家族成员1（ACSL1）的小胶质细胞亚群，该亚群在APOE4/4基因型AD脑中富集；在人诱导多能干细胞来源小胶质细胞中，纤维状Aβ诱导APOE依赖性脂滴蓄积，而富含脂滴小胶质细胞的条件培养基促进人神经元tau磷酸化与神经毒性。脂滴过度蓄积损害细胞内运输，并促使小胶质细胞向促炎表型转化，增加神经炎症介质产生；由此形成的炎症环境进一步损害线粒体功能，而线粒体损伤又加重脂质代谢紊乱，这一自我延续的恶性循环最终可能促进神经元丢失与进行性认知下降（图3）。总体而言，现有证据支持AD是以深刻代谢紊乱为特征的神经退行性疾病：线粒体功能障碍、葡萄糖利用受损与脂质稳态紊乱通过氧化应激、神经炎症和细胞死亡信号等多条病理通路相互作用，驱动神经元变性与突触功能障碍。鉴于单纯靶向Aβ或tau的干预能力有限，以恢复线粒体功能、改善脑胰岛素敏感性、维持脂质转运稳态及抑制铁死亡为目标的整合策略，可能为AD的早期预防与治疗提供有前景的途径。
3. 运动对能量代谢及AD相关结局的影响
规律体育锻炼已被作为AD的非药物干预进行研究。一项针对AD患者随机对照试验的荟萃分析发现，简易精神状态检查（MMSE）评分变化的总体组间差异无统计学意义（均数差[MD] 1.07分，95%置信区间[CI] ?0.04至2.18），而有氧运动亚组支持运动（MD 2.31分，95% CI 0.35至4.27）；反映日常生活活动能力的Barthel指数评分变化在各运动方式间的合并组间差异亦支持运动（MD 8.36分，95% CI 0.63至16.09）。一项针对基线无痴呆参与者的前瞻性观察研究荟萃分析显示，与最低体力活动水平相比，最高水平体力活动与全因痴呆风险及AD风险分别降低约28%和45%相关（相对危险度[RR] 0.72，95% CI 0.60–0.86；RR 0.55，95% CI 0.36–0.84）。在一项纳入317名有AD风险的认知正常中晚年成人的横断面研究中，体力活动者中年龄增长与Aβ阳性、脑葡萄糖代谢降低、海马体积缩小及部分认知域表现较差的关联弱于不活动者。在AD患者中，规律运动作为常规照护的辅助手段可能有助于改善认知、日常生活活动能力和平衡：一项纳入40名社区居住AD患者的随机对照试验显示，在常规照护基础上增加4个月居家运动，与单纯常规照护相比，MMSE变化的校正组间差异为2.6分（p = 0.001），工具性日常生活活动能力量表（IADL）为1.6分（p = 0.007），功能伸展试验为4.2 cm（p = 0.032）。在一项纳入200名轻度AD患者的16周随机试验中，意向性治疗分析显示运动可减轻神经精神症状（神经精神问卷[NPI]变化组间差异?3.5分；95% CI ?5.8至?1.3）；主要认知结局符号数字模态测验（SDMT）的差异为2.5分（95% CI ?1.1至6.1），未达统计学意义。此外，运动可能有助于维持功能独立并减少跌倒：一项纳入210名社区居住AD患者的12个月三臂随机试验显示，居家运动组功能独立性评定（FIM）评分下降幅度小于常规照护组（?7.1 [95% CI ?10.5至?3.7] 对 ?14.4 [95% CI ?18.0至?10.9] 分；p = 0.004）；在有跌倒记录的参与者中，相应发生率分别为每人年1.35次与3.07次。这些临床发现支持将运动作为AD常规照护的辅助手段，对日常功能、独立性维持及神经精神症状具有潜在获益。运动是一种可依据个体能力与健康状况调整的非药物干预；AD高危个体或已确诊AD者可在评估禁忌证与运动能力后参与适当监督下的运动方案。运动还可与认知训练、营养干预及血管风险管理相结合：一项针对1260名痴呆风险增高但无痴呆老年人的两年随机试验显示，该联合干预较一般健康建议改善了神经心理学测验组合（NTB）综合z评分（年组间变化差异0.022；95% CI 0.002–0.042）。
能量代谢紊乱被认为是AD发病的早期特征。由于能量需求高而储备有限，神经元对全身及脑内糖脂代谢紊乱和线粒体缺陷尤为易感。在APP/PS1小鼠中，规律运动增加海马FDG摄取并改善学习记忆表现。对317名AD风险增高的认知正常个体横断面队列中152名参与者的FDG-PET分析发现，在不活动参与者中年龄增长与后扣带葡萄糖代谢降低相关，而该关联在体力活动者中较弱。运动还可调节脑葡萄糖转运体表达：在AD模型小鼠中，规律运动增加脑GLUT1与GLUT3蛋白表达，并伴随ATP水平升高与空间学习表现改善。胰岛素降解酶（IDE）参与胰岛素与Aβ的降解（图4A）；在Tg2576小鼠中，高强度跑台训练增加皮层与海马IDE蛋白水平并降低可溶性Aβ40与Aβ42水平。在APP/PS1小鼠中，运动还抑制AGEs蓄积并减轻AGE–RAGE介导的神经炎症、氧化应激与Aβ沉积。此外，在D-半乳糖与三氯化铝诱导的AD小鼠模型中，运动上调AD脑内胰岛素受体表达、增强胰岛素受体酪氨酸激酶活性并恢复下游PI3K/AKT信号，从而抑制GSK-3β活性并减少异常tau磷酸化（图4）。运动对AD动物模型线粒体功能发挥有益作用：在D-半乳糖与三氯化铝诱导的AD大鼠模型中，运动增加海马膜修复蛋白mitsugumin 53表达并激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）/沉默信息调节因子1（SIRT1）/PGC-1α信号通路（图4B），通过上调TFAM促进线粒体生物发生。运动还通过SIRT1–叉头框蛋白O1/O3（FOXO1/3）轴激活PINK1/Parkin信号，增强APP/PS1小鼠海马线粒体自噬。此外，在APP/PS1小鼠海马中，运动抑制线粒体分裂蛋白DRP1、线粒体分裂蛋白1（FIS1）与线粒体分裂因子（MFF）表达，同时增加MFN1、MFN2与OPA1表达，伴随线粒体碎片化减少、线粒体超微结构改善及海马ATP水平升高。运动还改善AD动物模型脂质代谢稳态：AD脑常呈现代偿性矛盾模式，即海马胆固醇合成不足而老年斑与NFTs内存在病理性胆固醇蓄积。在APP/PS1小鼠中，运动激活AKT/SEC24同源物D（SEC24D）信号并促进固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）核转位（图4C），伴随胆固醇合成相关酶表达增加及学习记忆改善。此外，ATP结合盒转运体A1（ABCA1）是细胞内胆固醇外流至贫脂或游离载脂蛋白的关键调节因子；在一项Aβ1–42诱导的AD大鼠模型研究中，运动增加海马ABCA1 mRNA表达并降低可溶性Aβ1–42水平。ABCA1介导的胆固醇外流促进APOE脂化，从而有助于脑啡肽酶（NEP）与IDE降解Aβ。运动在AD中的潜在获益不限于能量代谢，还涉及神经炎症、蛋白清除和神经可塑性。在APP/PS1小鼠中，长期自主运动降低AGE–RAGE信号与小胶质细胞激活，同时减轻海马树突棘丢失。运动还可能支持细胞外Aβ清除：Liu等报道年轻APP/PS1小鼠自主跑轮后水通道蛋白4（AQP4）依赖性类淋巴转运改善、Aβ负荷降低；这些获益在AQP4缺陷小鼠中缺失，且在疾病较晚阶段开始运动时未能重现，提示清除相关获益依赖于转运系统的完整性与干预时机。神经可塑性提供了连接运动与认知功能的另一机制：Choi等在5×FAD小鼠中发现运动诱导的认知改善需要成年海马神经发生，并与BDNF升高相关；单纯增强神经发生不足以复制该获益。运动相关内分泌信号亦参与其中，如纤连蛋白III型结构域蛋白5（FNDC5）/鸢尾素在小鼠模型认知功能与神经保护中的作用所示。这些互补机制将代谢适应置于更广泛的运动生物学反应之中，但其对AD患者临床结局的相对贡献仍有待确定。
4. 靶向AD能量代谢的运动模拟物的机制与治疗潜力
规律体育锻炼可改善全身代谢，并可能对AD部分认知与功能结局有益。然而，许多AD患者因年龄相关衰弱、运动功能障碍、执行功能受损及进行性认知下降而难以持续运动，这些局限常降低运动依从性并限制其潜在获益。因此，无需体力活动即可复制运动诱导获益的药理学策略日益受到关注。运动模拟物是复制运动生理获益的生物活性化合物。本综述基于与运动应答通路或介导因子的联系及相应生理或功能获益的实验证据，将甜菜碱、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷（AICAR）、二甲双胍、白藜芦醇与鸢尾素作为运动模拟物进行讨论：重复运动可增加甜菜碱水平，而甜菜碱补充可在老年小鼠中复制部分运动相关抗炎与延缓衰老效应，持续摄入还可预防3×Tg-AD小鼠认知损害；在未训练小鼠中，AICAR激活AMPK、诱导骨骼肌氧化代谢基因程序并改善跑步耐力，复制部分运动相关适应；二甲双胍在伴有AD相关脑改变的糖尿病大鼠中与运动存在部分功能重叠，两者均改善记忆表现并降低脑Aβ42；在3×Tg-AD小鼠中的直接比较显示白藜芦醇与运动训练均降低部分淀粉样相关标志物；在AD小鼠模型中，阻断FNDC5/鸢尾素削弱运动诱导的突触可塑性与记忆改善，而提高FNDC5/鸢尾素水平可恢复这些功能。上述研究为这些药物作为运动模拟物纳入本综述提供了依据。以下各节总结几种代表性运动模拟物在AD中的机制与治疗潜力。在解读这些证据时，应将分子与代谢效应同临床疗效区分开来：调节AMPK、SIRT1或PGC-1α信号及线粒体生物发生、胰岛素信号、氧化应激、Aβ或tau的改变提供了机制性见解，但其本身并不能确立AD患者认知或日常功能的改善或疾病进展的修饰。这些发现为进一步研究运动模拟物提供了依据，其治疗疗效尚需在采用经验证的认知与功能结局指标的人体干预研究中得到证实。
4.1. 甜菜碱
甜菜碱又称三甲基甘氨酸，是一种天然存在的两性离子季铵化合物，最初从甜菜中分离，广泛分布于动植物中。人体内甜菜碱主要来源于全谷物、菠菜、海产品和甜菜根等膳食来源，也可在肝脏和肾脏中通过胆碱不可逆氧化内源性合成。近期一项多组学研究将甜菜碱鉴定为关键运动诱导代谢物，并提出其可能作为具有潜在抗衰老特性的运动模拟物。临床证据进一步提示甜菜碱与认知健康相关：在一项纳入AD与帕金森病患者及认知正常对照的死后研究中，Box–Cox转换后的额叶皮层甜菜碱水平与生前MMSE评分呈正相关（校正β = 0.04对照组标准差/MMSE分，95% CI 0.01–0.07；错误发现率校正p = 0.026）。一项纳入106名老年人（40名认知正常对照、26名轻度认知障碍（MCI）患者和40名AD患者）的横断面分析报告，较高的血浆甜菜碱浓度与合并样本中更好的IADL评分显著相关（Spearman r = 0.34，p < 0.01）。现有临床证据提示甜菜碱总体安全且耐受良好，支持开展更大规模临床试验的可行性：在一项纳入8名轻度AD患者的24周开放标签先导研究中，6名患者顺利耐受甜菜碱补充，为进一步对照试验提供了初步支持。作为强效甲基供体，甜菜碱驱动甜菜碱–同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）介导的再甲基化，将神经毒性同型半胱氨酸（Hcy）转化为甲硫氨酸。AD患者常存在营养不良与Hcy水平升高；一项纳入97名AD患者的研究报告，补充甜菜碱1个月后血浆Hcy及血液白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Aβ40、Aβ42与磷酸化tau水平降低。认知评估显示阿尔茨海默病评定量表–认知分量表（ADAS-Cog）部分条目改善：由报告均值计算的组内前后平均差异为词语回忆?1.56分、视空间能力?0.34分、词语再认?1.23分（均p < 0.05；评分降低表示改善）。这些发现提示膳食甜菜碱补充可能有助于降低AD患者Hcy与炎症生物标志物水平并改善部分认知功能。甜菜碱在动物模型中对能量代谢发挥有益作用：在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中，长期甜菜碱补充降低外周循环与脑脊液（CSF）中升高的葡萄糖浓度，提示中枢葡萄糖代谢改善；甜菜碱还增加海马PI3K表达并促进下游AKT激活，伴随学习记忆表现改善（图5A），提示海马胰岛素相关信号的改善可能参与甜菜碱对葡萄糖代谢的作用。新证据提示SIRT1激活可能是甜菜碱神经保护作用的另一重要机制。SIRT1是一种高度保守的NAD+依赖性去乙酰化酶，其海马表达与活性与Aβ沉积呈负相关；在侧脑室注射Aβ25–35诱导的AD小鼠模型中，甜菜碱补充阻止海马SIRT1表达下调并显著改善记忆损害，而sirtuin抑制剂sirtinol可阻断该保护效应。在另一项使用小鼠C2C12肌管的研究中，甜菜碱增加SIRT1、PGC-1α、NRF1与TFAM表达，并伴随线粒体蛋白含量、细胞ATP水平与葡萄糖摄取增加，支持其在肌肉细胞中调节线粒体生物发生与能量代谢的作用。甜菜碱还改善受损的线粒体动力学：在寡霉素与鱼藤酮诱导OXPHOS功能障碍的Huh7细胞中，甜菜碱处理显著恢复线粒体膜电位、增加线粒体融合蛋白MFN2表达并降低线粒体分裂蛋白DRP1表达，伴随线粒体长度增加与细胞活力改善。除代谢作用外，甜菜碱还具有若干可能与AD相关的其他特性，包括抑制铁死亡、抑制小胶质细胞NLRP3与NF-κB信号以减轻神经炎症、保护突触结构与功能、减少毒性Aβ生成及抗氧化活性。总体而言，这些发现提示甜菜碱可能通过协同的代谢调节发挥神经保护作用。
4.2. AICAR
代谢失衡日益被认为是AD发病的关键因素。AMPK作为细胞能量状态的核心感受器，在协调应激条件下细胞代谢适应中发挥重要作用，其信号失调与AD发生发展相关。证据表明AMPK活性以情境依赖方式调节Aβ生成：在高糖条件下，过表达人APP695的Neuro-2a神经母细胞瘤细胞中AMPK活性受抑制，而AICAR药理学激活AMPK可显著减少Aβ生成；相反，在葡萄糖剥夺条件下内源性AMPK活性已升高时抑制AMPK则导致Aβ生成大幅增加。这些发现提示维持适当AMPK活性可能对限制淀粉样病理至关重要。AICAR是AMPK的经典药理学激活剂：细胞摄取后经腺苷激酶磷酸化生成5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（ZMP），一种直接结合并激活AMPK的腺苷一磷酸（AMP）类似物；通过该机制，AICAR复制了体育锻炼诱导的若干代谢适应。此外，AICAR已被证明可减轻表达人Aβ42的秀丽隐杆线虫中的Aβ毒性，并抑制脂多糖（LPS）与Aβ刺激的原代大鼠胶质细胞培养中促炎细胞因子表达，从而减轻胶质炎症反应。在表达Aβ42的秀丽隐杆线虫模型中，AICAR通过AMPK激活显著减少毒性Aβ寡聚体蓄积。一种被提出的机制涉及调节脂筏组成：脂筏是富含胆固醇与鞘磷脂的膜微结构域，促进β分泌酶定位并推动APP淀粉样裂解；通过激活原代大鼠与小鼠皮层神经元中的AMPK信号，AICAR减少鞘磷脂丰度并限制APP在脂筏内蓄积，从而抑制毒性Aβ生成。在STZ处理APP/PS1小鼠构建的糖尿病合并AD小鼠模型中，腹腔注射AICAR增加海马AMPK与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）蛋白水平及IDE mRNA与蛋白水平及皮层IDE活性，伴随海马可溶性Aβ40与Aβ42水平降低及空间学习与识别记忆改善（图5B）（表1）。此外，在侧脑室STZ诱导的AD大鼠模型中，侧脑室给予AICAR对线粒体功能发挥明显保护作用：AICAR增加细胞ATP水平、恢复线粒体膜电位与呼吸链复合物I活性、减少ROS产生并增强超氧化物歧化酶（SOD）活性，伴随cleaved caspase-3染色减少与空间记忆改善。
4.3. 二甲双胍
二甲双胍是2型糖尿病最广泛处方的一线治疗药物，并作为衰老相关疾病的潜在治疗药物受到相当关注。除已确立的降糖疗效与安全性外，二甲双胍在衰老与癌症方面显示出潜在获益：一项在健康自然衰老雄性食蟹猴中进行的40个月干预研究显示，二甲双胍使血浆蛋白质组谱向年轻状态偏移，相对于老年对照使额叶DNA甲基化年龄加速减少6.10年（p = 0.0303），并显著维持额叶皮层厚度。与磺脲类和胰岛素不同，二甲双胍单药治疗很少引起低血糖，因其主要抑制肝葡萄糖生成并改善胰岛素敏感性，而非直接刺激胰岛素分泌。在稳定表达人APP的N2a695小鼠神经母细胞瘤细胞中，二甲双胍作为胰岛素增敏剂与胰岛素联用可增强胰岛素介导的细胞内Aβ水平降低，提示该联合方案在AD中的潜在用途。临床研究提示二甲双胍对记忆与痴呆风险具有潜在获益：在一项纳入80名超重或肥胖遗忘型轻度认知障碍（aMCI）成人（每组40例）的先导随机双盲安慰剂对照试验中，12个月二甲双胍治疗较安慰剂使Buschke选择性提醒测验（SRT）总回忆改善约4个词，提示对言语记忆的潜在获益。同样，一项纳入210,237名2型糖尿病患者的英国临床实践研究数据链大型观察性队列研究报告，与未接受降糖药物治疗相比，启动二甲双胍与痴呆风险降低10%–12%相关（Cox校正风险比[HR] 0.88；95% CI 0.84–0.92；倾向评分加权HR 0.90；95% CI 0.84–0.96）。值得注意的是，长期二甲双胍单药治疗至少5年（n = 29,275）与随访至少5年的非使用者相比，随后痴呆风险降低25%–29%相关（Cox校正HR 0.75；95% CI 0.69–0.81；倾向评分加权HR 0.71；95% CI 0.63–0.80），提示治疗时间越长关联越强。二甲双胍代谢作用的主要机制之一涉及抑制线粒体复合物I：通过限制NADH氧化，二甲双胍降低线粒体内膜质子梯度，从而减少氧耗与ATP合成；该转变增加AMP/ATP比值并激活AMPK信号。激活的AMPK促进葡萄糖转运体（包括葡萄糖转运体4（GLUT4）与GLUT3）向质膜转位，从而增强神经元葡萄糖摄取，同时抑制脂肪酸合成与脑脂质蓄积。二甲双胍在AD大鼠模型中对脑胰岛素抵抗亦发挥有益作用，其对胰岛素信号与脑葡萄糖代谢的调节伴随Aβ水平与tau磷酸化降低及脑组织损伤减轻。在侧脑室STZ诱导的散发性AD大鼠模型中，二甲双胍逆转海马GLUT1及海马与皮层GLUT3蛋白表达下调，提示脑葡萄糖转运与摄取可能改善（图5C）。在另一侧脑室STZ诱导的大鼠模型中，二甲双胍还增加海马胰岛素受体底物2（IRS-2）水平。在D-半乳糖与三氯化铝诱导的AD大鼠模型中，二甲双胍改善胰岛形态并降低血糖、糖化血红蛋白与稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。同时，二甲双胍降低海马乙酰胆碱酯酶活性并增加乙酰胆碱可利用度。胰岛素敏感性改善还可能增强Aβ清除：由于胰岛素与Aβ作为IDE底物相互竞争，胰岛素抵抗相关的高胰岛素血症可使IDE活性偏离Aβ降解；在APP/PS1小鼠中，二甲双胍增加脑IDE蛋白表达，伴随Aβ蓄积减少与学习记忆改善。此外，二甲双胍改善脂质代谢：在高脂饮食与STZ诱导的2型糖尿病大鼠中，二甲双胍降低血清游离脂肪酸、总胆固醇与低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，伴随记忆表现改善。越来越多的证据还表明二甲双胍促进线粒体稳态：在3×Tg-AD小鼠中，二甲双胍激活AMPK/Unc-51样自噬激活激酶1（ULK1）信号、恢复线粒体膜电位、增加线粒体密度并显著减少受损线粒体比例，提示线粒体结构与功能改善。二甲双胍还调节AMPK/PGC-1α信号，增加NRF1与TFAM表达，并改善Aβ处理的人神经干细胞与APP/PS1小鼠中线粒体生物发生与线粒体功能标志物；在细胞与小鼠模型中还分别观察到凋亡信号减少与海马ATP水平升高。尽管这些发现令人鼓舞，二甲双胍在AD中的潜在获益仍存争议。一项纳入10项观察性研究、涉及229,110人的荟萃分析发现二甲双胍使用与AD发生率无显著关联（合并比值比[OR] 1.17；95% CI 0.88–1.56）；亚组分析显示在亚洲人群中二甲双胍使用与更高AD风险相关（OR 1.71；95% CI 1.24–2.37）。遗传因素可能解释这些差异：APOE4作为AD主要遗传风险因素可能修饰上述关联。一项韩国横断面研究纳入76名无痴呆的2型糖尿病老年人，评估全脑Aβ沉积、tau病理与皮层厚度，报告在APOE4非携带者而非携带者中，二甲双胍使用与更大的AD特征性皮层厚度及更好的总体认知（采用阿尔茨海默病注册联盟（CERAD）神经心理学测验组合评估）相关。然而，另一项倾向评分匹配观察性队列研究纳入1042名AD合并2型糖尿病患者，平均随访3.6年，将严重痴呆定义为MMSE评分< 10，结果显示二甲双胍使用与进展为严重痴呆在APOE4携带者（校正HR 0.92；95% CI 0.48–1.77）与非携带者（校正HR 1.13；95% CI 0.64–2.01）中均无显著关联。部分流行病学研究得出更为矛盾的结果：一项使用2型糖尿病（n = 455,017）、二甲双胍使用（n = 456,276）与AD（n = 453,733）全基因组关联研究数据集的研究报告，在多变量孟德尔随机化中，2型糖尿病与二甲双胍使用的遗传代理分别与较低（OR 0.82；95% CI 0.68–0.98）和较高（OR 1.26；95% CI 1.06–1.50）的AD风险相关；两种关联在单变量分析中均不显著；这些遗传估计并不能直接证明糖尿病可预防AD或二甲双胍治疗增加AD风险。作者提出中枢神经系统葡萄糖可利用度升高可能提供代偿性代谢支持，而二甲双胍的降糖作用可能限制能量供应并增加AD易感性，但该假说未在其研究中直接检验。实验研究亦报告长期使用二甲双胍相关的不良效应，包括3×Tg-AD小鼠记忆保持受损与Aβ沉积增加。基于人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞的实验，过度AMPK激活及随后对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的抑制可能诱导自噬失调与自噬体蓄积；由于自噬体富含高活性β-与γ-分泌酶，可能加速APP裂解并促进Aβ生成。二甲双胍在AD中的潜在应用还可能受其相对较短半衰期与有限BBB通透性制约，因此正在探索替代给药与递送策略：低剂量鼻内给药可绕过BBB将二甲双胍直接递送至中枢神经系统，从而提高脑内药物浓度并可能减少外周不良反应，该方法已在侧脑室STZ诱导的AD大鼠与小鼠模型中得到研究。纳米技术方法亦显示出前景，例如载二甲双胍固体脂质纳米粒正被探索以促进跨BBB转运，并在侧脑室Aβ1–42诱导的AD大鼠模型中改善记忆表现。
4.4. 白藜芦醇
白藜芦醇是一种天然存在的非黄酮类多酚，广泛存在于葡萄、蓝莓、蔓越莓、桑葚和虎杖中。由于其强效抗氧化与抗衰老特性，白藜芦醇作为潜在治疗药物受到相当关注。一项分析46名健康超重老年人的双盲安慰剂对照研究发现，补充白藜芦醇联合槲皮素26周改善了听觉词语学习测验（AVLT）30分钟词语保持，由报告均值计算的变化组间差异约为1.3个词。在一项纳入10名轻度认知下降老年人的随机对照先导试验中，补充葡萄粉6个月与区域脑葡萄糖代谢的维持相关：FDG-PET成像显示干预组脑葡萄糖代谢稳定，而安慰剂组在包括右侧后扣带皮层与左侧颞上回在内的AD易感区域出现明显代谢下降，提示葡萄来源天然化合物可能在认知下降早期提供代谢保护。药代动力学研究显示白藜芦醇及其代谢物可穿过BBB到达中枢神经系统。在该项纳入119名患者的52周试验中，高剂量给药总体耐受良好，仅见恶心、腹泻和体重下降等轻度胃肠道不良反应。对该项AD患者II期随机双盲安慰剂对照试验中51名参与者（白藜芦醇组30例，安慰剂组21例）CSF样本的探索性事后分析显示，白藜芦醇治疗52周显著降低CSF神经元损伤标志物浓度，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）与磷酸化神经丝（PNF），还降低组织蛋白酶D等自噬相关标志物，并减少髓系细胞触发受体2（TREM2）与基质金属蛋白酶9（MMP-9）等神经炎症标志物，支持白藜芦醇在AD中的治疗潜力。白藜芦醇神经保护作用的主要机制之一涉及恢复糖脂代谢：在高脂饮食维持的Aβ25?35诱导AD大鼠模型中，白藜芦醇通过增加AKT与GSK-3β磷酸化增强海马胰岛素信号（图5D），改善葡萄糖利用并降低HOMA-IR及海马甘油三酯与胆固醇水平，同时改善记忆表现。在2型糖尿病相关认知损害中，来源于胰腺β细胞的聚集化人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）不仅促进外周胰岛衰竭，还可通过细胞外囊泡进入脑内并破坏海马神经元功能；使用大鼠INS1E胰腺β细胞与小鼠海马HT-22细胞的体外研究显示，白藜芦醇抑制hIAPP聚集并减轻HT-22细胞中mTOR复合物1（mTORC1）激活与内质网应激。白藜芦醇对线粒体稳态亦发挥有益作用：在Aβ1–42诱导的大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞模型中，白藜芦醇增加Parkin与Beclin-1表达并促进线粒体自噬，同时减少凋亡与氧化损伤。在STZ诱导的AD样SH-SY5Y细胞中，白藜芦醇激活SIRT1/PGC-1α信号并增加TFAM表达，促进线粒体生物发生；有趣的是，总线粒体数量并未显著增加，可能源于早期自噬的同时激活，表现为ULK1磷酸化增加及微管相关蛋白1轻链3（LC3）-II与LC3-I比值升高，这一协调反应可能促进衰老与受损线粒体的替换，同时维持线粒体质量控制。在Aβ25–35处理的N2a细胞中，白藜芦醇还下调DRP1与FIS1 mRNA并上调MFN2与OPA1 mRNA，伴随ATP水平与线粒体膜电位升高，这些效应有助于维持线粒体网络完整性。值得注意的是，白藜芦醇在AD进展中似呈阶段依赖性效应：在疾病早期，给予白藜芦醇的SAMP8小鼠通过抑制初始Aβ生成表现出增强的神经保护，在该模型中白藜芦醇增加3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶与HMG-CoA合酶蛋白表达，提高5月龄小鼠血清高密度脂蛋白（HDL）水平，并抑制APP与BACE1表达；而在疾病后期，白藜芦醇似增强脂质转运并加速Aβ清除而非抑制其生成，这些效应伴随胆固醇合成酶、APOE与LDL水平降低。尽管临床前研究观察到神经保护作用，白藜芦醇在AD中的潜在临床应用仍受生物利用度差的限制。为解决该局限，已开发新型纳米递送系统，其中一种有前景的方法是将白藜芦醇包裹于壳聚糖-三聚磷酸钠纳米粒中，随后用脑靶向肽进行表面修饰；在高脂饮食联合D-半乳糖与三氯化铝诱导的肥胖相关AD样病理小鼠模型中，这些纳米粒可穿过BBB并显著减轻脑脂质蓄积诱导的胰岛素抵抗，伴随c-Jun N端激酶（JNK）/AKT/GSK-3β信号改变；它们还上调脑葡萄糖转运体表达、增强抗氧化酶活性并抑制小胶质细胞过度激活，从而减轻氧化应激与神经炎症；该研究还报告这些小鼠学习记忆表现改善。
4.5. 鸢尾素
鸢尾素是一种运动诱导的肌因子，主要由骨骼肌分泌。在中高强度有氧运动或抗阻训练中，肌肉收缩激活PGC-1α，增加FNDC5表达，FNDC5经蛋白水解裂解释放鸢尾素入循环。小鼠研究支持外周来源鸢尾素穿过BBB并到达包括海马与大脑皮层在内的脑区。鸢尾素还作为BDNF的上游调节因子：在原代大鼠海马神经元培养中，鸢尾素增加BDNF mRNA表达并减轻Aβ1–42寡聚体诱导的氧化应激。越来越多的证据提示鸢尾素是认知功能的重要调节因子：全身Fndc5/鸢尾素敲除（F5KO）小鼠在衰老过程中表现出明显认知损害，且不能表现运动诱导的学习记忆改善；这些动物海马齿状回神经元体积与树突棘密度降低，表明鸢尾素为维持正常认知功能所必需；在齿状回过表达鸢尾素可改善这些小鼠的记忆表现。此外，肝脏过表达Fndc5（增加循环鸢尾素水平）可改善APP/PS1与5×FAD AD小鼠模型的认知缺陷、减轻神经病理改变并减少海马胶质激活，这些发现为将鸢尾素作为AD潜在治疗候选物进一步研究提供了临床前支持。鸢尾素还是全身代谢韧性的重要调节因子：一项比较FNDC5/鸢尾素敲除与野生型小鼠在正常或高脂饮食条件下差异的研究显示，鸢尾素缺乏在正常饮食下对葡萄糖耐量与心脏功能影响极小；然而在高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠模型中，鸢尾素缺陷小鼠较对照发生更严重的胰岛素抵抗与代谢紊乱，提示鸢尾素作为缓冲激素保护机体免受能量失衡与代谢应激。机制上，鸢尾素通过调节胰岛素信号通路改善糖脂代谢：在棕榈酸处理的MIN6小鼠胰腺β细胞中，鸢尾素激活PI3K/AKT/FOXO1信号，同时抑制IRS-1与IRS-2的异常丝氨酸磷酸化（图5E）；在高脂饮食喂养C57BL/6J小鼠的胰岛中亦观察到对IRS-1/IRS-2磷酸化与AKT激活的类似效应；鸢尾素处理还降低这些小鼠循环脂质水平、改善葡萄糖耐量、降低空腹血糖并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。鸢尾素还参与维持线粒体稳态：在LPS处理的小鼠心肌细胞中，鸢尾素通过JNK–大肿瘤抑制激酶2（LATS2）信号抑制DRP1磷酸化，从而抑制线粒体分裂；在心肌梗死小鼠中，抗阻运动增加心肌FNDC5/鸢尾素与PINK1/Parkin蛋白表达及LC3-II/LC3-I比值，提示线粒体自噬增强，可能促进受损线粒体清除；此外，在蛛网膜下腔出血小鼠模型及tau K18纤维处理的小鼠BV2小胶质细胞中，鸢尾素增加PGC-1α与TFAM蛋白表达，支持其调节线粒体生物发生的作用。临床观察进一步支持鸢尾素与认知功能的关联：在一项纳入14名AD患者与25名非痴呆对照的横断面研究中，合并分析显示CSF鸢尾素浓度与MMSE评分（R2 = 0.1462，p = 0.0191）、BDNF水平（R2 = 0.2040，p = 0.0138）及CSF Aβ42浓度（R2 = 0.2253，p = 0.0033）呈正相关，支持进一步研究中枢鸢尾素作为与AD认知状态相关的潜在生物标志物。然而，并非所有研究结果一致：一项纳入107名参与者（23名认知正常者、49名MCI患者与35名AD患者）的横断面研究报告，血浆鸢尾素浓度与认知表现在认知正常与MCI合并组中呈正相关，但在AD组中无显著关联；在AD组中，较高的外周鸢尾素水平与较小的海马、颞上回与额下回体积相关。这些发现促使研究者提出中枢“鸢尾素抵抗”假说：该假说认为外周鸢尾素水平升高可能是对脑内鸢尾素可利用度降低的代偿反应；若外周至中枢转运受损，该代偿反应可能不足以恢复中枢鸢尾素水平。未来研究应阐明鸢尾素跨BBB转运及AD中外周与中枢鸢尾素的关系（表1）。
5. 运动模拟物的人体证据
甜菜碱在AD中的人体干预证据仍有限。一项24周开放标签研究纳入8名轻度AD患者，在接受多奈哌齐治疗的同时给予甜菜碱6 g/日；7名完成者中4名在临床总体印象变化（CGI-C）量表上被评为恶化，2名ADAS-Cog评分增加至少5分，其余患者评分变化在±2分以内；由于缺乏对照组，该研究无法确定甜菜碱是否影响认知下降程度。另一项招募97名AD患者的研究报告，甜菜碱干预1个月后ADAS-Cog词语回忆评分由5.83 ± 1.64降至4.27 ± 1.38，词语再认评分由5.48 ± 1.18降至4.25 ± 1.15，视空间能力分项亦改善；此外观察到血Hcy及炎症细胞因子IL-1β与TNF-α降低。尽管观察期较短且认知发现主要基于治疗前后比较，某些记忆指标的改善连同代谢与炎症标志物的变化，为进一步研究甜菜碱在AD中的作用提供了初步依据；更长期的随机对照试验有助于阐明甜菜碱在AD中的效应。
目前尚缺乏评估AICAR用于MCI或AD患者并报告认知与功能结局的已发表干预研究。然而，在代谢疾病人群中的研究已证明其在人体中的代谢调节作用：一项纳入10名2型糖尿病男性的随机交叉研究发现AICAR降低肝葡萄糖输出并降低血糖与血浆非酯化脂肪酸水平。鉴于糖尿病与AD风险增加相关，这些代谢效应为进一步探索AICAR在AD中的作用提供了间接依据，但其在AD中的潜在治疗效应仍需进一步临床研究。
二甲双胍已在涉及aMCI与早期AD患者的小型临床试验中受到研究，部分认知指标观察到改善。一项纳入80名未接受糖尿病药物治疗的超重或肥胖aMCI患者的随机安慰剂对照试验发现，干预12个月后，经基线ADAS-Cog评分校正的分析显示二甲双胍组SRT总回忆评分改善优于安慰剂组，组间差异约4个词；然而ADAS-Cog评分未见组间差异。另一项随机交叉试验纳入20名非糖尿病MCI或AD所致轻度痴呆患者，分别接受二甲双胍与安慰剂治疗各8周；对于评估执行功能的部分B连线测验（TMT-B），模型估计二甲双胍治疗期间完成时间较安慰剂治疗期间缩短约18.26秒（β = ?18.26，p = 0.0337）；然而在蒙特利尔认知评估（MoCA）或评估日常功能的痴呆严重程度评定量表（DSRS）上未观察到明确治疗获益。此外，一项对1042名AD合并2型糖尿病患者的分析发现，在平均3.6年随访中二甲双胍使用者进展为严重痴呆的风险未显著降低。这些发现为进一步探索二甲双胍在AD中的作用提供了初步临床依据；但现有干预研究规模较小，认知获益未能在各评估指标中一致显示，观察性发现可能受合并症与用药差异影响，因此二甲双胍在AD中的潜在治疗效应尚需在更大规模、更长疗程的随机对照试验中进一步评估。
白藜芦醇已在轻至中度AD患者中开展临床研究，但其对认知功能的影响未获一致证明。一项纳入119名轻至中度AD患者的多中心随机双盲安慰剂对照试验给予白藜芦醇52周，剂量由500 mg/日逐渐增至2000 mg/日；阿尔茨海默病协作研究–日常生活活动能力（ADCS-ADL）平均评分在白藜芦醇组由63.7降至57.4，安慰剂组由60.5降至51.3，相当于治疗组平均下降幅度小2.9分，提示白藜芦醇可能延缓日常功能下降；然而ADAS-Cog或MMSE未见明确组间差异。另一项纳入30名轻至中度AD患者的随机对照试验发现，反式白藜芦醇500 mg/日治疗52周与血浆及CSF Aβ40水平下降幅度较小相关，同时治疗组CSF MMP-9水平较基线下降；在日常功能方面，ADCS-ADL平均评分在白藜芦醇组由61.3降至56.1，安慰剂组由60.9降至50.2，相当于治疗组平均下降幅度较安慰剂组数值上小5.5分；然而第52周ADCS-ADL与MMSE评分的组间差异未达统计学意义。此外，对上述119例试验部分参与者CSF样本的后续分析发现白藜芦醇组基质金属蛋白酶2、MMP-9与NSE等标志物降低，为人样本中其潜在抗炎与神经保护作用提供了证据；然而这些生物标志物变化不能替代认知与日常功能改善的临床证据。因此，现有研究为进一步探索白藜芦醇在AD中的治疗潜力提供了人体研究基础，其认知与功能获益尚需在更大规模、更长疗程的随机对照试验中进一步评估。
鸢尾素在AD中的人体证据目前主要来自观察性研究，尚缺乏直接给予MCI或AD患者鸢尾素并报告认知与日常功能结局的已发表干预研究。一项纳入14名AD患者与25名非痴呆对照的研究发现，在总体样本中CSF鸢尾素水平与MMSE评分、CSF Aβ42水平及BDNF水平呈正相关。另一项纳入82名AD痴呆患者、44名伴AD病理证据的MCI患者与20名主观记忆下降个体的研究发现，AD与MCI组CSF鸢尾素水平低于主观记忆下降个体，而血浆鸢尾素水平未见明确组间差异。这些发现提示鸢尾素与AD相关病理及某些认知指标之间存在关联，为进一步探索鸢尾素在AD中的作用提供了人体研究基础；然而现有研究以横断面为主，无法确定鸢尾素水平降低是疾病发生与进展的原因还是伴随改变，因此其在AD中的潜在治疗效应尚需通过直接的人体干预研究加以验证。
6. 讨论
脑能量代谢受损是AD的突出特征，也是潜在的干预靶点。尽管运动可支持代谢与认知功能，但衰弱、合并症与认知障碍可能限制参与。本综述探讨运动模拟物如何影响线粒体功能及糖脂代谢，为进一步研究提供依据，同时强调实验发现与临床应用之间的差距。
一个核心局限在于，运动模拟物复制的是部分适应，而非体力活动所引发的代谢、血管、免疫与内分泌协调反应。在5×FAD小鼠中，单纯增强海马神经发生未能复制运动的认知获益，而神经发生与BDNF升高联合则有效；该发现说明为何靶向单一过程可能不足，以及为何激活运动应答通路不应等同于复制运动获益。
药物递送与安全性带来额外挑战。生物利用度差及脑暴露不确定或有限，可能使候选模拟物无法在中枢神经系统达到有效浓度。尽管小鼠研究支持外周鸢尾素穿过BBB，但其转运效率及人体外周给药后的脑暴露仍有待确定；通过增加全身暴露以克服这些屏障也可能增加不良反应，这些反应可能源于脱靶作用或外周组织中预期靶点的激活。例如，全身性AMPK激活剂MK-8722改善了葡萄糖稳态，但在临床前研究中诱导心脏肥大与糖原蓄积；长期二甲双胍治疗还在AD小鼠模型中损害认知。这些发现并不能确立类效应风险，但强调需对每种候选药物评估组织选择性、剂量与治疗时程。
情绪与内分泌信号使与运动的比较进一步复杂化。一项针对轻度AD患者的试验报告神经精神症状减轻，而主要认知结局未见显著总体获益，提示行为与认知反应未必一致。实验证据还提示FNDC5/鸢尾素参与运动的认知获益。药理学模拟物是否能复制这些行为效应以及运动诱导内分泌反应的时间特征仍不确定，因此其评估应超越代谢生物标志物，纳入与患者日常生活相关的结果。
未来研究应在评估认知、日常功能与神经精神症状效应的同时，确立中枢靶点结合与全身安全性。脑靶向递送策略（包括鼻内制剂与纳米载体）值得研究，但递送改善必须伴随持续获益与可接受毒性的证据。APOE基因型、代谢状态、疾病分期与合并症应指导患者选择与治疗反应分析。比较运动、候选模拟物及其联合方案将有助于确定哪些获益被复制以及这些方法是否互补。在长期临床疗效与安全性确立之前，运动模拟物仍属研究性策略，具有补充体力活动的潜力。