《Behavioural Brain Research》：Involvement of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in the behavioral and cardiovascular effects evoked by social defeat in rats
编辑推荐：
•
长期的社会挫败会引发行为、认知和心血管方面的改变，这些改变与HPA轴的失调有关。
•
药物抑制HPA轴会加剧处于社会挫败状态的大鼠的情绪和认知障碍。
•
通过甲基泼尼松（metyrapone）激活HPA轴可以产生抗快乐感、类似抗抑郁的作用以及保护认知
- •
长期的社会挫败会引发行为、认知和心血管方面的改变，这些改变与HPA轴的失调有关。
- •
药物抑制HPA轴会加剧处于社会挫败状态的大鼠的情绪和认知障碍。
- •
通过甲基泼尼松（metyrapone）激活HPA轴可以产生抗快乐感、类似抗抑郁的作用以及保护认知的功能。
引言
社会互动对人类的发展和福祉至关重要[4]。然而，欺凌、家庭暴力或虐待等对抗性经历可能会引发从属感和排斥感[75],[80]。社会挫败的啮齿动物模型被广泛用于研究严重社会压力背后的生物学机制。长期暴露于这些压力源会激活包括行为、自主神经系统和神经内分泌反应在内的代偿过程，特别是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的参与[37],[54],[55]。当这种激活持续存在时，可能会超出调节能力，导致交感神经、激素和行为控制的适应性改变[17],[19],[56]。
对压力的心血管反应主要由交感神经激活和儿茶酚胺的释放驱动，表现为典型的战斗或逃跑反应（[22],[28]；Ulrich & Herman, 2009）。在长期社会压力模型中，“居民-入侵者”范式会引发防御行为和心血管失调，包括基础心率升高、压力感受器敏感性下降以及糖皮质激素分泌增加[14],[44]。这些神经内分泌反应至少部分是由下丘脑去甲肾上腺素通路的激活引起的。使用钙成像（GCaMP6f）和电生理学方法的研究表明，去甲肾上腺素可以通过α-肾上腺素受体介导的机制激活下丘脑室旁核（PVN）中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元，从而引发爆发性放电[31]。此外，关于HPA轴调节的综述证据也支持了这一神经回路的参与：压力源可以通过来自感觉脑干核团（包括孤束核和蓝斑核）的去甲肾上腺素通路直接或间接地激活PVN中的CRH神经元[7]。
糖皮质激素的分泌由HPA轴通过室旁核的CRH和抗利尿激素信号调节，刺激ACTH的释放，进而促进皮质醇的分泌[40],[62]。这些作用通过盐皮质激素和糖皮质激素受体介导，这些受体调控昼夜节律活动、应激反应和HPA轴的反馈[24],[71]。
GR介导的反馈机制的破坏与HPA轴的过度活跃和精神疾病（如抑郁症）有关[40],[55]，而皮质醇水平的升高则与啮齿动物的焦虑样行为相关[2],[33]。合成糖皮质激素（如泼尼松龙）能够穿过血脑屏障，与MR和GR结合，用于抑制ACTH和皮质醇的分泌，并评估HPA轴的反馈调节[66]。相反，甲基泼尼松可以抑制肾上腺的11β-羟化酶，阻断皮质醇的合成，从而破坏负反馈机制，导致ACTH分泌的增加（Rotllant等人，2005）。尽管该药物对糖皮质激素分泌的抑制作用是短暂的（持续时间少于一天），但研究表明，即使在激素水平恢复正常后，接受甲基泼尼松治疗的动物在面对压力时仍会表现出异常的HPA轴反应。这种反应伴随着PVN微区（pPVN）中CRH和精氨酸抗利尿激素mRNA表达的增加，以及海马齿状回和CA1区的糖皮质激素受体表达减少（但pPVN和内侧前额叶皮层不受影响[21]；Rotllant & Armario, 2005）。这些发现表明，单次给甲基泼尼松就能在基线条件下以及随后面对压力源时引起HPA轴调节和敏感性的长期变化（Rotllant & Armario, 2005）。
有研究表明，反复的社会挫败会增加血浆皮质醇水平，反映了在社会压力下HPA轴的过度激活[32]。例如，在“居民-入侵者”模型中，遭受社会挫败的动物与对照组动物相比，表现出ACTH和皮质醇水平的显著升高，同时睾酮分泌受到抑制[82]。与这些发现一致，Niebylski等人报告说，由入侵者引发的急性社会挫败会立即引起血浆皮质醇和醛固酮水平的显著升高，这种升高在压力暴露后最多持续六小时。相比之下，其他研究则描述了单次或多次挫败后皮质醇水平的降低，这表明在这种压力模式下HPA轴可能存在抑制[41],[8]。此外，Gómez-Lázaro等人[29]指出，在21天的长期社会挫败后，表现出被动应对行为（高不动性、低探索活动）的啮齿动物在压力高峰期（第21天）会出现暂时的皮质醇过度激活，三天后降至低于对照组基线的水平——这表明HPA轴可能转向抑制状态（Gómez-Lázaro等人，2011）。尽管有证据表明HPA轴在协调应激反应中起核心作用，但关于其对外周和行为反应的贡献的研究结果并不统一。因此，本研究通过探讨药物抑制（甲基泼尼松）或激活（甲基泼尼松）HPA轴活性的效果，来研究HPA轴在社会压力下的行为和心血管反应中的作用。
章节摘要
全身性泼尼松治疗对社会压力相关神经内分泌反应的影响
图2A和2B显示了接受泼尼松或安慰剂处理的受挫败大鼠和非受挫败大鼠在限制应激期间的ACTH和皮质醇水平。图2A中的双因素方差分析显示，治疗（F1,21 = 28.39；p < 0.0001）、应激条件（F1,21 = 7.401；p = 0.0128）以及治疗和条件之间的交互作用（F1,21 = 7.385；p = 0.0129）都具有显著效应。Tukey的事后检验表明，接受泼尼松处理的受挫败组血浆ACTH水平降低
讨论
研究表明，反复的社会挫败压力会导致受挫败动物的血浆皮质醇水平升高，从而表明HPA轴对社会压力有过度激活的反应[32]。然而，也有研究报道，在单次面对攻击者或反复遭受社会挫败压力后，血浆皮质醇水平降低，这表明HPA轴可能在这种压力下处于抑制状态[41],[8]。
结论
总之，这些结果表明，通过泼尼松抑制或甲基泼尼松激活来干扰HPA轴会广泛且复杂地影响各种行为、认知和生理应激反应。尽管机制不同，这两种情况都增强了情绪功能障碍的维度，这表明HPA轴的稳态稳定性对于适应性反应至关重要
资金来源
Ivaldo Jesus Almeida Belém-Filho是圣保罗研究基金会（FAPESP）的博士后研究员（项目编号2021/10014-5）。Cristiane Busnardo是FAPESP的青年研究员（项目编号2018/04899-1）。Gabriela Marie Ferreira Suzuki曾是CAPES奖学金的研究生（财务代码001），目前是FAPESP的博士生（项目编号2025/28666-0）。Higor de Souza Paz是本科生（项目编号2023/12262-1）。Bruna Reato Brand?o也是本科生
未引用的参考文献
[1], [11], [12], [15], [27], [39], [43], [48], [51], [61], [63], [70], [73], [76], [77], [81], [83], [84], [85], [9]
CRediT作者贡献声明
Brand?o Bruna： 方法学、研究。Belem-Filho Ivaldo： 文稿撰写与编辑、监督、资源管理、项目管理、方法学、资金获取、数据分析。Cristiane Busnardo： 资源管理、方法学、研究、资金获取。de Souza Paz Higor： 方法学、研究。Suzuki Gabriela： 文稿撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目管理、方法学、研究、数据分析。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Ivanilda A.C. Fortunato提供的技术支持。
Gabriela Marie Ferreira Suzuki|Cristiane Busnardo|Higor De Souza Paz|Bruna Reato Brand?o|Ivaldo Jesus Almeida Belem-Filho|Fernando Morgan De Aguiar Corrêa
