《Biomaterials》：Protection Against Osteoporosis by an Osteo-Immune Niche Through FOXP3-Dependent Systemic Immunoregulation
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摘要骨免疫性疾病需要免疫调节策略来抑制病理性炎症并恢复免疫与骨骼重塑之间的平衡。在这里，我们证明一种皮下植入的仿骨支架能够生成一个异位的骨免疫微环境，从而提供针对骨质疏松症的全身性保护。植入后，该支架引发了一种有序的异物反应，将招募的宿主细胞组织成一个分隔的免疫微环境。这个骨免疫
摘要
骨免疫性疾病需要免疫调节策略来抑制病理性炎症并恢复免疫与骨骼重塑之间的平衡。在这里，我们证明一种皮下植入的仿骨支架能够生成一个异位的骨免疫微环境，从而提供针对骨质疏松症的全身性保护。植入后，该支架引发了一种有序的异物反应，将招募的宿主细胞组织成一个分隔的免疫微环境。这个骨免疫微环境具有调节性免疫特征，包括FOXP3+调节性T细胞（Treg）比例较高。在一个骨质疏松症模型中，这种方法与全身骨丢失的减轻以及与Treg数量增加一致的免疫学变化相关，表明局部微环境工程可以影响整个身体的骨骼健康。总体而言，这些发现支持使用仿骨、具有免疫指导功能的生物材料支架作为治疗骨免疫性疾病的潜在平台，而无需复杂的细胞处理。
引言
骨质疏松症是一种骨免疫性疾病，由骨骼系统和免疫系统之间的协调紊乱引起，其中慢性免疫激活、异常的T细胞极化以及破骨细胞与成骨细胞之间的失衡驱动了病理性的骨骼重塑[1]，[2]。特别是，产生IL-17的Th17反应的过度激活通过增强炎症性的造血和破骨细胞生成程序来促进骨骼吸收[3]，[4]，[5]，[6]，[7]。相比之下，FOXP3+调节性T细胞（Tregs）可以抑制炎症效应反应，抑制破骨细胞生成信号，并维持免疫稳态。因此，恢复Th17/Treg的平衡并增强Treg介导的免疫调节是重建骨免疫稳态和预防全身骨丢失的有希望的策略[8]，[9]。然而，传统的可溶性免疫调节剂和基于细胞的疗法通常需要反复给药、离体细胞处理或广泛的系统性免疫操控。
免疫工程和免疫指导性生物材料的最新进展使得这些材料能够主动塑造宿主免疫反应，而不仅仅是作为被动结构支撑。尽管大部分研究集中在调节局部免疫微环境以促进组织修复和再生[10]，[11]，但新兴研究表明，生物材料诱导的免疫反应可以超越植入部位，影响区域淋巴组织和全身免疫信号[12]，[13]。然而，是否可以刻意设计这种全身性免疫反应来调节疾病特异性过程或维持全身骨骼稳态仍然很大程度上未被探索。
对于骨质疏松症的治疗，皮下支架植入可以被视为一种基于骨组织工程原理的无细胞策略。在传统的异位骨形成模型中，植入的支架会生成一个类似于皮质骨的界面边界，保持与周围宿主组织环境不同的稳定内部结构[14]。基于这一概念，我们假设仿骨支架在支架-宿主组织界面诱导的快速矿化边界将内部微环境与外部组织环境分开，使微环境细胞持续暴露于工程化的局部微环境中。为了促进快速矿化结构形成并建立支持Treg的架构，可以考虑使用含有骨再生和免疫调节信号的支架。磷酸钙矿物可以促进类似骨的矿化沉积[15]，镁离子（Mg2+）有助于缓解早期炎症激活并支持成骨[16]，同时引入BMP-2和Activin A相关的信号通路来促进FOXP3+ Treg的分化[17]，[18]。
本研究专注于使用含有镁矿物的仿骨多孔支架和Activin A/BMP-2嵌合生长因子来快速建立能够调节骨免疫平衡的微环境。值得注意的是，植入的支架在体内通过招募宿主细胞实现了全身性的免疫重编程，无需细胞加载、支架取出或植入后转移分离或处理的细胞。通过这种方法，我们分析了细胞招募和骨免疫微环境的形成，其特征是专门的细胞组织和T辅助（Th）细胞的调节，从而导致全身Treg的增加和骨质疏松症骨丢失的持续减轻，这一效果在体内持续了12周。这项研究表明，仿骨支架可以作为免疫指导平台，无需复杂的生物处理即可重新编程骨免疫调节以治疗骨质疏松症。
章节摘录
仿骨支架将异物反应重新组织为分隔的骨免疫微环境
为了研究仿骨支架是否可以将宿主的异物反应引导至一个有序的骨免疫组织环境，我们使用基于胶原蛋白的冷冻凝胶模板制备了无细胞多孔支架。含有镁的磷酸钙矿物Whitlockite（Ca18Mg2(HPO4)2(PO4)12作为仿生矿物相，提供类似骨的物理化学信号和Mg2+相关的免疫调节潜力[19]。为了进一步调节宿主组织...
讨论
传统上，仿骨支架被认为是一种被动的或支持性的材料，旨在增强局部缺陷部位的成骨[23]，[24]。目前的发现扩展了这一观点，表明仿骨支架还可以塑造异物反应的早期免疫组成和组织，从而在结构支持之外影响骨免疫平衡。在我们的系统中，一种含有镁的无细胞、类似松质骨的冷冻凝胶支架...
结论
总之，我们的发现表明，仿骨支架能够组织一个空间结构化的、具有调节作用的骨免疫微环境，该微环境与Treg富集相关。这种局部免疫调节可以全身性发挥作用，并通过Treg依赖的机制减轻雌激素缺乏引起的骨质疏松症骨丢失。总的来说，这些发现突出了骨免疫微环境调节作为重新编程骨免疫平衡的有效策略，为骨质疏松症提供了一种有前景的方法。
支架制备
将透明质酸（1.01 – 1.8MDa，Lifecore biomedical）溶解在PBS中，浓度为1%（w/v）。加入Whitlockite纳米粉末（Ca18Mg2(HPO4)2(PO4)12（EGC Therapeutics，韩国），并通过超声处理使其均匀。然后将此溶液与1%（w/v）的胶原蛋白溶液（Advanced Biomatrix，美国）以1:1的比例混合。为了交联，加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物（DMTMM，TCI），最终浓度为25 mM，之后进行彻底...
CRediT作者贡献声明
Nathaniel Suk Yeon Hwang: 编写 – 审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。Tae Hoon Kang: 编写 – 审阅与编辑，初稿撰写，可视化，验证，资源准备，方法学，实验设计，数据分析，数据管理。Jung Hun Kim: 编写 – 审阅与编辑，初稿撰写，可视化，验证，项目管理，方法学，实验设计，数据分析，概念化。
数据可用性
支持本研究所有发现的数据均可在文章及其补充信息中找到。本研究中生成的RNA测序数据已上传至NCBI Gene Expression Omnibus（GEO），访问号为GSE349125。
资助
本项目得到了韩国卫生产业开发研究所（KHIDI）支持的韩国卫生技术研究与发展项目的资助（ Grant No. RS-2025-02213873）。该研究还得到了韩国国家研究基金会（NRF）基础科学研究计划的资助，该计划由韩国教育部提供（Grant No. RS-2024-00460942）。首尔国立大学的工程研究所以提供了研究设施。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
Jung Hun Kim|Tae Hoon Kang|Suwan Jeon|Hee Sang Ro|Seoyeon Kim|Hwan D. Kim|Sivashanmugam Amirthalingam|Nathaniel S. Hwang
