《Brain Injury》：Traumatic brain injury history moderates age-related episodic memory change in older veterans: the DOD-ADNI longitudinal cohort study
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背景：创伤性脑损伤（TBI）与痴呆和认知衰退风险增加相关，但其与年龄相关认知轨迹的关系尚不明确。本研究考察了TBI史对老年退伍军人年龄相关认知功能变化的影响。
方法：研究利用美国国防部-阿尔茨海默病神经影像学倡议（DOD-ADNI）数据库数据，评估TBI史是否
背景：创伤性脑损伤（TBI）与痴呆和认知衰退风险增加相关，但其与年龄相关认知轨迹的关系尚不明确。本研究考察了TBI史对老年退伍军人年龄相关认知功能变化的影响。
方法：研究利用美国国防部-阿尔茨海默病神经影像学倡议（DOD-ADNI）数据库数据，评估TBI史是否调节年龄与领域特异性认知表现纵向变化之间的关系。研究人员采用203名越战退伍军人在基线和12个月时间点收集的神经心理学评估数据，其中99%为男性，年龄60–84岁，TBI史各异。
结果：结果显示，TBI史调节了年龄与情景记忆变化之间的关联。在TBI个体中，年龄越大与记忆衰退越显著相关。执行功能和语言方面未观察到交互效应。
结论：这些发现提示，TBI史与年龄相关情景记忆变化的差异相关，并强调了在认知老化研究中考虑TBI史的重要性。鉴于交互作用解释的方差比例有限且样本为同质化的退伍军人群体，仍需进一步研究加以验证。
一、研究背景与问题
创伤性脑损伤（TBI）是重大公共卫生问题，尤其在高风险人群中突出，包括军人和退伍军人。美国国防部TBI卓越中心报告，2000年至2024年间服役人员中TBI超过50万例。TBI的机械力或爆炸暴露可产生弥漫性脑病理、局灶性病变或两者兼有，原发性损伤引发继发性病理级联反应，包括兴奋性毒性和神经炎症，可能长期持续，进一步放大神经元损伤，加剧典型老化相关脑变化，并可能增加痴呆或认知障碍风险。
全球人口老龄化趋势显著，60岁及以上人口预计在2020至2050年间翻倍，80岁及以上人口将增加三倍。痴呆患病率预计从2019年的5740万例上升至2050年的1.528亿例。识别可干预的痴呆风险因素成为重要公共卫生优先事项。荟萃分析显示，TBI史个体痴呆风险增加约1.84倍。
既往研究将终身TBI暴露与痴呆风险增加、注意力/执行功能/处理速度等认知领域表现较差、主观记忆担忧增加及认知障碍更早发生相关联，但结果并不一致，TBI后认知结局存在显著异质性，提示存在其他调节因素。TBI可能改变对年龄相关认知变化的易感性，使差异在老年阶段更为明显。这一课题在退伍军人群体中尤为重要，因为TBI常与创伤后应激障碍（PTSD）共存，而PTSD本身与不良认知结局独立相关。
尽管有充分证据将TBI与晚年认知功能联系起来，但远期TBI暴露影响认知老化轨迹的程度仍不清楚。现有文献多聚焦横断面结局或短期恢复。部分纵向研究评估了远期TBI老年个体的认知轨迹，但未充分检验TBI是否跨多个认知领域调节年龄与认知衰退之间的关系。因此，本研究利用DOD-ADNI数据库中越战退伍军人的数据，考察TBI史对老年期认知衰退的影响，并纳入PTSD作为协变量。
二、研究设计与方法
研究人员使用DOD-ADNI公开数据仓库（adni.loni.usc.edu）的数据，经与俄亥俄州立大学的数据使用协议获取。DOD-ADNI由Michael W. Weiner博士领导，收集美国军事退伍军人的多模态数据，旨在考察TBI和PTSD对认知老化和阿尔茨海默病及相关痴呆风险的影响。
最终分析样本包括203名越战退伍军人，99.0%为男性，年龄60–84岁（平均69.5岁，SD=4.5），85.2%为白人，93.6%为非西班牙裔。124名参与者（61.1%）报告TBI史，其中53人仅经历轻度TBI，62人经历至少一次中重度TBI，9人缺失严重度数据。平均TBI次数为1.68（SD=1.1），距最近一次TBI平均38.8年（SD=18.3）。49.3%的参与者符合当前或终身PTSD诊断标准。
TBI史通过结构化电话访谈——俄亥俄州立大学TBI识别方法（OSU TBI-ID）评估，该方法具有高评分者间信度和预测效度。中重度TBI定义为头部撞击导致意识丧失（LOC）>30分钟、创伤后遗忘（PTA）>24小时或精神状态改变（AMS）>24小时。PTSD通过DSM-IV-TR轴I障碍结构化临床访谈（SCID-I）和DSM-IV临床医师管理PTSD量表（CAPS-IV）评估，CAPS-IV评分≥40判定为PTSD。
神经认知评估在基线和12个月随访时进行。情景记忆复合分数由韦氏记忆量表修订版（WMS-R）逻辑记忆即时和延迟回忆、雷伊听觉词语学习测验（RAVLT）学习试验1–5总和、短延迟自由回忆、长延迟自由回忆和长延迟再认组成。执行功能复合分数由画钟测验和连线测验B部分（Trails B）组成。语言复合分数由30项精简版波士顿命名测验和类别流畅性（动物命名）组成。各领域复合分数通过平均标准化个体测验分数计算，Z分数基于组基线均值和标准差计算，Trails B反向编码。
统计分析使用R 4.4.3版本。分层回归分析分别针对每个认知领域进行，以认知复合分数变化为因变量，第一步纳入TBI史、年龄、PTSD诊断和访视间隔时间的主效应，第二步纳入TBI×年龄交互项。简单斜率分析用于探测交互效应。敏感性分析分别加入教育年限和战斗暴露，结果变化不大；非线性年龄项未改善模型拟合，未保留。
三、研究结果
参与者特征与临床特征：TBI组在基线和随访时的平均记忆分数均低于无TBI组（基线：TBI z=?0.09 vs. 无TBI z=0.14，t=2.20，p=0.03；随访：TBI z=0.01 vs. 无TBI z=0.27，t=2.41，p=0.02）。其他认知复合分数无显著组间差异。人口统计学特征在两组间无显著差异。
TBI史和年龄对认知表现变化的影响：情景记忆的分层多元线性回归中，第一步主效应模型不显著（R2=0.021，F(4,198)=1.07，p=0.373）。加入年龄×TBI交互项后显著改善模型拟合，额外解释2.2%方差（ΔR2=0.022，ΔF(1,197)=4.55，p=0.034）。最终模型解释4.3%方差（R2=0.043，F(5,197)=1.78，p=0.12）。年龄×TBI交互项显著（B=?0.035，SE=0.016，95% CI [?0.067, ?0.003]，β=?0.231，t=?2.13，p=0.034），表明TBI史参与者中年龄与记忆分数变化之间的关联比无TBI者更负向。简单斜率分析显示，TBI史参与者中年龄越大与情景记忆变化越负向显著相关（B=?0.026，SE=0.01，95% CI [?0.047, ?0.005]，p=0.03），但无TBI参与者中不显著（B=0.009，SE=0.013，95% CI [?0.016, 0.034]，p=0.48）。
相比之下，TBI史×年龄交互与执行功能复合分数变化（B=?0.025，SE=0.02，β=?0.12，95% CI [?0.069, 0.019]，p=0.27）、Trails B变化（B=?0.002，SE=0.03，β=?0.01，95% CI [?0.066, 0.062]，p=0.95）或画钟测验变化（B=?0.06，SE=0.03，β=?0.18，95% CI [?0.125, 0.010]，p=0.10）均无显著关联。TBI史×年龄交互与语言复合分数变化也无显著关联（B=?0.027，SE=0.02，β=?0.14，95% CI [?0.066, 0.013]，p=0.19）。
TBI严重度敏感性分析显示年龄×TBI严重度交互显著，似乎由轻度TBI组驱动，但该效应受少数有影响力观测值影响。
四、讨论与结论
研究结果表明，TBI史调节了老年人年龄相关记忆变化，TBI暴露组中年龄越大与情景记忆衰退越大相关，而执行功能和语言方面未观察到显著调节效应。这一发现提示远期TBI史可能促成晚年记忆变化的异质性。
情景记忆发现的生物学合理性在于记忆系统对老化和TBI的脆弱性重叠。典型老化伴随支持情景记忆的内侧颞叶和前额-海马网络的结构和功能变化。组织学和弥散MRI研究显示，TBI与这些系统通过弥漫性轴索损伤、脑血流减少和损伤后急性期观察到的神经炎症级联反应以及损伤后持续数年的白质完整性改变相关联。这些慢性神经生物学后果可能降低代偿能力，使记忆网络更易受加速老化或神经退行性过程影响。TBI个体的白质异常与损伤后急性期至约五年内学习和记忆表现降低相关。功能MRI证据显示，中重度TBI个体在记忆编码期间颞叶激活增加，提示TBI后需要更大认知努力。
执行功能是一个多面构念，老化和TBI人群中常见执行功能变化，但可用测试数据（画钟测验和Trails B）仅捕获该领域的选定方面，因此未观察到显著交互效应不应被解释为TBI暴露不调节更广泛执行功能年龄相关变化的确定性证据。
研究结果与既往未观察到TBI×年龄交互效应的研究存在差异，可能源于方法学差异。一项约15000名平民老年人的研究（基线年龄50–90，距最近TBI平均29.6年）未观察到任何认知领域纵向变化的显著交互效应。可能解释包括记忆复合分数捕获的构念不同：本研究复合分数主要基于言语记忆任务，包括即时回忆、延迟回忆和再认指标，而既往研究依赖视觉再认测量。言语和视觉记忆由部分不同的神经支持，分别与左、右侧颞叶结构相关，可受临床人群差异影响。言语或回忆型记忆可能对TBI史与老化过程的交互效应更敏感。两项研究样本组成差异也很大，既往研究包括平民而本研究为退伍军人，社会人口学特征、损伤机制和精神合并症的差异可能影响观察到的结果模式。
PTSD在本退伍军人样本中尤为相关，近半数参与者符合当前或终身PTSD标准。荟萃分析将PTSD与注意力、工作记忆、处理速度、执行功能、学习和记忆表现较差相关联，言语学习和记忆效应最大且最一致。纵向证据提示PTSD症状严重度越大可能与认知衰退越快相关。本研究未观察到PTSD诊断与12个月情景记忆变化的关联，可能反映使用了二分的当前或终身PTSD诊断而非连续症状严重度测量，以及认知结局的差异。
研究结论指出，TBI史可能加剧老年人认知衰退，情景记忆可能比其他认知领域对TBI加剧的衰退更敏感，凸显了开展更多纵向研究以刻画TBI对领域特异性认知变化长期影响的必要性。未来需要从老年人多个慢性时间点获取神经影像和认知测量的纵向工作，以进一步理解TBI史对老年期认知轨迹的影响并探索潜在病理机制。
