《Cancer Management and Research》：Residual Invasive Disease After Neoadjuvant Therapy in Triple-Negative Breast Cancer: Risk Stratification and Postoperative Radiotherapy–Pembrolizumab Integration
新辅助全身治疗后残余浸润性疾病（RD）可识别出三阴性乳腺癌（TNBC）中复发风险升高但异质的患者。围手术期帕博利珠单抗（pembrolizumab）的继续使用可能与术后放疗（RT）重叠，从而引发关于治疗时机和长期净临床获益的未解决问题。本叙述性综述审视RD的病理定义与分布、预后分层、机制证据以及术后RT–pembrolizumab整合的临床研究。应区分单纯乳腺、单纯淋巴结及乳腺与淋巴结联合RD，并结合残余负荷。残余癌症负荷（RCB）、淋巴结状态、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）可能为预后或研究分层提供信息，但均未经验证可预测特定RT–pembrolizumab方案的获益。纵向分子监测和细胞游离DNA（cfDNA）片段组学仍属术后治疗选择的研究性手段。DNA修复、缺氧、代谢适应、肿瘤细胞可塑性和免疫抑制提供了可能的耐药机制。然而，不能假定手术切除RD中测量的特征在术后隐匿性疾病中持续存在，且许多支持证据为临床前或来自其他治疗场景。RT可能刺激抗肿瘤免疫，同时也损伤免疫细胞。小型非随机术后研究支持同期治疗的短期可行性，但未确立比较疗效或长期安全性。已发生严重不良事件和治疗中断，晚期心肺损伤、纤维化和重建结局仍缺乏充分特征描述。管理应保留及时、符合指南的RT，并根据临床恢复和毒性决定帕博利珠单抗继续或中断。需要具有明确定义方案、预设RD亚组、生物标志物分析和充分随访的前瞻性比较，以确立长期净临床获益。
Literature Search Strategy
以PubMed为主检索至2026年10月1日，英文关键词涵盖TNBC、新辅助治疗、RD、RCB、RT、pembrolizumab、免疫检查点抑制剂（ICI）、ypN、TILs、ctDNA及耐药/毒性；优先早期TNBC、新辅助后RD、围手术期pembrolizumab、术后RT、时序、复发/生存和毒性研究，并参考综述、指南、共识、关键试验及临床前/转化研究。初筛由单一评审完成，第二评审复核，分歧讨论解决；检索史未保留，最终引用68篇，未作定量合成或正式偏倚风险评估。
Residual Invasive Disease After Neoadjuvant Therapy: Pathologic Definition, Development, and Risk Stratification
Pathologic Definition and Assessment
pCR指完全切除乳腺标本及区域淋巴结均无残余浸润癌（ypT0/Tis ypN0）；乳腺残余DCIS且淋巴结阴性仍归pCR，不纳入RD；治疗相关纤维化不构成残余浸润癌。病理报告应分乳腺和区域淋巴结记录残余浸润癌及反应；ypTNM描述解剖范围，RCB整合瘤床尺寸、浸润癌细胞比例、阳性淋巴结数和最大淋巴结转移直径，二者互补。瘤床识别困难、残余灶不连续/多灶和淋巴结微转移需结合治疗前影像、定位标记和大体检查充分取样。
Origins and Heterogeneity of Residual Disease
TNBC治疗前瘤内异质性强，单细胞测序提示耐药基因型克隆可预先存在并被治疗选择，化疗亦重塑残余细胞转录状态。RD分单纯乳腺、单纯淋巴结及联合RD并与残余负荷并列报告。新辅助治疗可改变残余肿瘤免疫组成（中性粒细胞脱颗粒、NK细胞相关状态、检查点受体表达），局部和外周血改变因亚型/反应而异；这些免疫特征目前主要用于描述生物学变异，预后和治疗预测价值待验证。
Clinicopathologic Risk Stratification
RCB按残余负荷分级，RCB-0为pCR，不在本文RD范围；负荷增加通常与复发/死亡风险升高相关。围手术期pembrolizumab研究中RCB仍与无事件生存（EFS）相关，RCB-II有实质风险，RCB-III结局最差；但初始肿瘤大小和临床分期亦影响预后。ypTNM补充解剖范围，ypN对局部区域复发和区域淋巴结照射决策尤为重要；未达pCR者术后及辅助RT后仍有局部区域风险。应整合治疗前分期、手术、RD分布、阳性淋巴结数、淋巴血管侵犯（LVI）等；单纯乳腺RD为淋巴结阴性，单纯淋巴结和联合RD涉及残余淋巴结。上述支持风险评估，但不确立RT强化或特定RT–pembrolizumab方案获益。
Residual Immune Status and Molecular Residual Risk
残余肿瘤TILs较高与TNBC的无复发生存（RFS）和总生存（OS）延长相关，可提供超越RCB的预后信息，尤其RCB-II；但未转化为治疗选择预测，不能替代RCB/ypN。ctDNA补充分子残余风险：BRE12-158中TNBC伴RD术后ctDNA阳性与无远处疾病生存（DDFS）、无病生存（DFS）和OS缩短相关；注册分析示治疗结束时ctDNA与RCB互补。分子残余病（MRD）不同于切除标本RD，ctDNA阳性需临床鉴别。TRICIA示部分术后ctDNA阳性者经辅助卡培他滨后清除，生存数值更优但未显著；肿瘤知情和肿瘤非知情 assay 性能不同。cfDNA片段组学通过片段长度、末端基序和核小体模式提供序列外信息，但术后MRD监测效用未确立。ctDNA lead time受敏感性、采样和复发判定影响，阴性不排除残留；c-TRAK TN干预队列小，不能确立ctDNA触发pembrolizumab疗效。ctDNA检测或清除均未验证用于选择术后RT剂量、靶区或RT–pembrolizumab时序。
Radiobiologic and Immunologic Basis for RT–Immunotherapy Integration in Residual Invasive Disease
手术切除RD与术后隐匿病变不同，术后RT针对有微观病变风险的局部区域组织；切除RD中缺氧、干细胞样状态和免疫抑制不能假定在术后隐匿肿瘤中持续，机制证据多来自临床前或新辅助场景。
DNA Damage Repair and Immune Priming
RT诱导复杂DNA双链断裂，损伤复杂性和修复能力影响生存；DNA损伤和微核可经cGAS–STING和I型干扰素（IFN）促进树突细胞激活和T细胞 priming，IFN信号受磷酸化、泛素化调控。实验模型中高单次RT剂量诱导TREX1、减少胞质DNA和免疫激活，但不能直接转化为最佳临床分割。
Hypoxic Metabolic Stress and Immune Suppression
缺氧限制放射诱导DNA自由基的氧固定而降低放射敏感性；HIF-1α稳定促糖酵解、乳酸堆积和免疫抑制微环境。实验系统中乳酸损害T细胞和NK细胞活性并促巨噬细胞促瘤极化；未评估术后RD接受RT–pembrolizumab，故不支持改变术后RT靶区、剂量或顺序。
Residual Tumor Cell Plasticity and Post-Treatment Regrowth
TNBC患者来源异种移植实验显示存活细胞存在可逆化疗耐受态，系列活检见相关组织学改变，支持化疗适应但不确立RT/pembrolizumab耐药。乳腺癌模型中部分干细胞样细胞活性氧（ROS）较低、抗氧化增强，放射后存活增加；体外TNBC化疗暴露增加成球和上皮–间质转化（EMT）相关基因表达。这些区分实验性放射抵抗与化疗可塑性，均未验证用于选择术后RT强度或时序。干细胞样细胞可经低免疫原性、检查点改变和免疫抑制因子逃避清除，但属假设。
Immune Activation and Immune Suppression by RT
RT除直接杀伤外可诱导抗原释放和炎症信号，改变抗原呈递、T细胞募集和局部免疫组成；术后主要目标仍为局部区域控制。pembrolizumab同期免疫反应可能依赖基线浸润、髓系组成和时机。生物信息学提示耗竭CD8
+ T细胞标志及免疫浸润/生存签名，但未确立预测获益或时序。PEARL术前系列活检示pembrolizumab及联合肿瘤定向RT后免疫轨迹异质，但RT在术前化疗和手术前，不能直接代表术后RD。小鼠照射引流淋巴结改变CD8
+ T细胞转运并削弱RT–检查点阻断疗效；回顾队列中模型估计循环免疫细胞剂量较高与放疗诱导淋巴细胞减少相关，属观察性。PEARL主研究示RT加入pembrolizumab后TILs下降，提示免疫重塑而非临床获益；需前瞻关联免疫激活/淋巴细胞损伤与RT参数、时序、毒性、复发和生存。机制不支持改变既定RT靶区/分割或选择同期优于非重叠。
Clinical Evidence and Research Priorities for Postoperative RT–Pembrolizumab Integration in Patients with RD
Evidence for Integrating RT with Perioperative Pembrolizumab
KEYNOTE-522确立围手术期pembrolizumab在高危早期TNBC中的价值，pembrolizumab加新辅助化疗并术后继续改善EFS和OS；但未隔离辅助成分，也未比较同期与非重叠RT–pembrolizumab。PEARL单臂Ib/II提供pembrolizumab联合术前肿瘤定向RT的安全和生物标志数据，但纳入TNBC和激素受体阳性/HER2阴性患者，未研究术后RD，支持可行性/转化而非术后疗效/时序。两中心55例TNBC新辅助pembrolizumab+化疗、手术和辅助RT中，28例RT期间继续、27例暂停，短期毒性无明显差异，但非随机、无RD特异分析、样本小、随访短。单中心89例中48例同期RT+pembrolizumab、41例RT无同期，中位16个月，Grade 1放射性皮炎更常见（83.3% vs 43.9%），无≥3级毒性，同期组2例Grade 1肺部事件；非随机、无RD特异效应、随访短限制推断。
Populations and Biomarkers for Prospective Evaluation
前瞻比较应分别表征单纯乳腺、单纯淋巴结及联合RD、具有独立术后RT指征并在围手术期方案中继续pembrolizumab者；RT指征由手术、治疗前cT/cN、术后ypT/ypN和切缘等决定，这些建立局部区域治疗背景，但不识别同期pembrolizumab额外获益。RCB-II/III和LVI可用于富集研究；残余TILs和术后ctDNA为探索性分层/相关分析候选。无验证阈值选择同期而非非重叠，治疗效应预测需在预设生物标志物分层中比较。
Treatment Timing and Safety Considerations for Postoperative RT and Pembrolizumab
Pembrolizumab Continuation and Timing Relative to RT
同期指术后RT疗程中给予pembrolizumab，非重叠指该疗程中不给药，序贯指计划性完成一种后再开始另一种；临时暂停后恢复和永久停药需明确记录，操作定义不暗示药理洗脱。ESTRO共识认为同期pembrolizumab与RT可接受，但属可行性和安全性共识，不确立优效或方案选择策略。小型术后队列示短期可行性；55例队列中因治疗相关不良事件暂停pembrolizumab使方案比较易受选择偏倚；10例前瞻系列仅1例单纯乳腺RD且无对照，亦发生严重不良事件和中断。术后恢复、既往pembrolizumab毒性、当前免疫相关不良事件（irAEs）及计划心肺暴露需多学科安全评估，但非选择同期获益的验证标准；中断、停药或再挑战按器官和严重度特异性irAE指南。不应仅为实现同期而延迟有指征RT；因毒性暂停应记录为中断或停药。
Postoperative RT Target Volumes, Dose Fractionation, and Treatment Planning
术后RT评估应区分单纯乳腺、单纯淋巴结及联合RD，整合各部位发现、手术方式、治疗前分期和切缘；乳腺浸润清除不等于区域淋巴结病变清除。pembrolizumab本身不构成改变既定RT指征、靶区或省略有指征区域淋巴结照射的依据。中度低分割有术后乳腺癌RT证据支持，方案选择依临床场景，但未确立pembrolizumab治疗期间的免疫学优势，现有队列也未识别改善联合疗效的分割方案。继续pembrolizumab需关注既往或活动性免疫相关毒性。DIBH和IMRT在改善正常组织保护且不牺牲靶区覆盖时保留常规剂量学作用，但不能解释为可预防pembrolizumab相关肺/心毒性；模型估计循环免疫细胞剂量仍属探索性，不应替代既定计划约束。
Overlapping Toxicities, Long-Term Safety, and Net Clinical Benefit
同期RT–pembrolizumab评估应超越急性毒性，涵盖晚期肺/心脏损伤、软组织纤维化和重建结局。肺毒性为潜在重叠关键，肺剂量–体积参数与RT后放射损伤相关；ICI肺炎少见但可迅速进展，症状/影像非特异，新发咳嗽、呼吸困难、发热或低氧需结合发生时间、影像分布与照射容积/剂量并排除感染、肺栓塞等，疑似者按严重度暂停/停用pembrolizumab并遵循irAE原则。RT相关心脏损伤与ICI心肌炎机制和时程不同，非确立重叠；乳腺癌RT后缺血性心脏病风险随平均心脏剂量增加，ICI心肌炎少见、多早期且可严重，左乳/内乳照射者新发胸痛、心悸、不明原因呼吸困难、心电图改变或心肌标志物升高需及时心脏评估，LVEF正常不排除。PMRT可能增加重建并发症并降低满意度，尤其假体；pembrolizumab是否进一步影响伤口愈合、纤维化、包膜挛缩或重建失败证据不足，研究应区分假体/自体、即刻/延迟重建并记录再手术、失败和患者报告结局（PRO）。净临床获益应比较局部区域/远处复发、EFS、OS、治疗完成/中断、严重急晚期毒性、重建结局、器官功能及生活质量（QoL）；高复发风险不确立方案特异获益，短期可行性不确立优效，不应延迟有指征RT。
Conclusion
TNBC术后RD的负担和分布（单纯乳腺、单纯淋巴结及联合）是风险再评估基础；RCB、ypN、TILs和ctDNA可提供预后或研究分层信息，但不确立特定RT–pembrolizumab方案获益。当前证据支持同期治疗短期可行性，比较疗效和长期安全性未解决。管理应保留及时、符合指南的RT，并根据临床恢复和毒性决定pembrolizumab继续或中断；前瞻研究应在预设RD亚组中比较明确定义的同期和非重叠方案，在生物标志物分层中分析治疗效应，并以充分随访评估疾病控制、晚期毒性和患者报告结局。
