《Bioorganic Chemistry》：Facile synthesis, antibacterial activity,
in silico molecular docking analysis, and pharmacokinetic properties of
N-methyl anthranilate–based compounds
编辑推荐：
•成功合成了基于邻氨基苯甲酸二甲酯的衍生物。•通过元素分析和光谱分析进行了结构表征。•席夫碱衍生物3c表现出广谱抗菌活性。•三唑衍生物18a和18b显示出显著的抗真菌效力。•分子对接研究表明对微生物酶具有有利的预测结合亲和力。•- 合成的化合物表现出良好的预测药代动力学性质和类药
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成功合成了基于邻氨基苯甲酸二甲酯的衍生物。
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通过元素分析和光谱分析进行了结构表征。
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席夫碱衍生物3c表现出广谱抗菌活性。
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三唑衍生物18a和18b显示出显著的抗真菌效力。
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分子对接研究表明对微生物酶具有有利的预测结合亲和力。
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- 合成的化合物表现出良好的预测药代动力学性质和类药性特征。
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分子动力学模拟支持所选配体-蛋白质复合物在100 ns模拟期间的稳定性。
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构效关系（SAR）
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席夫碱衍生物（3a–g）增强抗菌活性。
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二氢噁二唑衍生物（4a–f和9）通常会降低抗菌效力，但当存在杂芳基取代（呋喃）时除外。
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芳香族噁二唑（6、13、15a,b、16a,b）对所选生物体具有中等程度的双重抗菌和抗真菌活性改善作用。
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三唑-硫醇杂化物（18a,b）提供了最显著的效力增强，证实该基团是该化合物系列中抗菌活性的最佳药效团元素。
引言
天然N-甲基-2-氨基苯甲酸甲酯，即邻氨基苯甲酸二甲酯（DMA；N-甲基邻氨基苯甲酸甲酯），是一种从橘子叶精油中分离得到的天然小分子，具有花香、霉味和葡萄般的香气。DMA是多种柑橘类精油的主要成分，包括橘子叶油（Citrus reticulata Blanco）[1]、[2]、[5]和巴西柑橘油（Citrus deliciosa）[3]，同时也是橙花油（Citrus × aurantium L. var. amara）中的次要成分[4]。
由于其宜人的果香，DMA广泛用于香料香精（F&F）行业[5]、[6]。除了感官价值外，DMA及其衍生物还显示出与药物相关的多种生物活性[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。早期研究已记录了其对多种细菌菌株的抗菌活性[1]、[3]、[12]、[13]，包括多重耐药病原体铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）[8]。邻氨基苯甲酸骨架的抗真菌、抗癌、抗氧化、抗病毒（特别是针对SARS-CoV-2）和抗结核活性也已被综述[3]、[14]、[15]、[16]。此外，DMA在农用化学品方面的应用也已被研究，特别是作为鸟类和昆虫驱避剂[17]、[18]、[19]。
值得注意的是，DMA（CAS号85–91-6）具有公认的安全性，被FEMA（第2718号）认定为GRAS[20]，并得到RIFM安全数据（第540号）的支持[6]。
基于邻氨基苯甲酸的骨架已在广泛的生物活性分子中被广泛报道[11]、[21]、[22]、[23]，作为多种市售药物的核心结构，如图1所示。邻氨基苯甲酸本身被称为维生素L?，与人类哺乳期的生理作用有关，其中“L”代表哺乳（lactation）[24]。此外，邻氨基苯甲酸衍生物，特别是芬那酸类似物，是合成各种非甾体抗炎药（NSAIDs）的关键前体。尽管具有临床疗效，但这些化合物的治疗用途可能受到胃肠道副作用的限制。尽管如此，持续的研究仍在探索邻氨基苯甲酸衍生物更广泛的治疗潜力，包括其在抗菌治疗中的应用[25]、[26]、[27]、[28]。它也存在于其他药理活性剂中，如袢利尿剂呋塞米和血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂AAL-993[29]。
杂环化合物是药物化学中的基本结构基序，其中噁二唑和三唑作为具有重要药用价值的优势药效团脱颖而出。噁二唑衍生物已被报道具有广泛的生物活性，包括抗癌活性[30]、抗病毒[31]、抗惊厥[32]、抗菌[33]、[34]、[35]、[36]、抗炎和镇痛[37]、抗结核[34]以及降血压特性[38]。该杂环部分的药学相关性进一步体现在其存在于几种市售药物中（图2）。
同样，含三唑的化合物因其公认的生物活性而备受关注，例如抗癌[39]、[40]、抗菌[35]、[40]、[41]、[42]、抗病毒[43]和抗炎作用[44]、[45]，以及抗凝血、抗糖尿病和抗结核活性[46]。这种功能多样性促进了三唑骨架被纳入众多已批准的治疗药物中，图2中列举了一些实例。
这些观察结果强调了将杂环药效团与经过生物学验证的芳香族骨架整合以生成结合多种活性元素的杂化分子的战略重要性，从而增强生物活性并改善药理性质。
近几十年来，天然产物及其半合成衍生物因其结构多样性和广泛的生物活性，在生物合成和药物发现中始终占据核心地位[47]、[48]。在此背景下，结合我们正在进行的合成生物活性小分子的项目[49]、[50]、[51]、[52]、[53]，以及全球对抗细菌耐药性的新抗菌药物开发工作[54]、[55]、[56]，本研究重点在于设计和合成具有潜在抗菌特性的新型半合成化合物。我们的策略涉及将噁二唑和三唑衍生物掺入邻氨基苯甲酸骨架中，以利用这些杂化体系的抗菌优势。
此外，我们探索了将邻氨基苯甲酸核心与靛红偶联以构建螺噁二唑体系，该体系已知具有显著的抗菌活性[57]、[58]。另外，基于大量文献报道强调含硫代糖苷类似物的抗菌功效增强，噁二唑单元通过硫代糖苷键与糖苷部分共轭[59]、[60]、[61]、[62]、[63]。因此，本研究旨在扩展DMA衍生物的化学多样性，同时通过实验与计算相结合的方法建立初步的构效关系。
章节片段
化学合成
我们描述了新型目标化合物的合成，如方案1、方案2、方案3和方案5所示。这些化合物使用2-(甲基氨基)苯甲酰肼1合成，该化合物是通过真空分馏[64]从PGM（Citrus reticulata Blanco）精油中获得的DMA与肼水合物进行肼解反应制备的，根据[65]报道的方法，如图3所示。
作为合成中的关键步骤
结论
天然邻氨基苯甲酸二甲酯（DMA）被用作合成芳香族酰肼的关键前体，该酰肼作为制备新型化合物系列的多功能骨架。这些化合物通过各种分析技术进行了结构确认。评估了这些化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌菌株的抗菌活性。体外评估显示所有化合物均表现出显著的
实验部分
精油（橘子叶油）购自埃及当地生产商。溶剂和试剂购自Sigma-Aldrich公司（美国）和Piochem公司（埃及）。天然邻氨基苯甲酸二甲酯（DMA）从埃及橘子叶精油中分离得到。所有反应均通过薄层色谱（TLC）和制备薄层色谱（PTLC）（1 mm层厚）监测，使用预涂硅胶60 F254板（Merck），斑点通过紫外灯（254和/或365 nm）检测。
作者贡献
F.S.M.进行了实验和计算机模拟研究。F.S.M.和M.A.A.负责数据整理、合成分子的光谱表征，并撰写了主要手稿。G.A.M.N.负责项目管理和监督。D.J.S.和B.L.进行了抗菌分析。所有作者都对稿件撰写做出了贡献，审阅并批准了最终版本。
CRediT作者贡献声明
Fatma Salaheldin Mohamed: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，验证，软件，方法学，数据整理，概念化。Mamdouh A. Abu-Zaied: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，验证，监督，调查，数据整理。Daniel Jan Strub: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，形式分析。Balcerzak Lucyna: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，形式分析。Ahmed I. Hashem: 写作 – 审阅与
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争经济利益或个人关系。
致谢
本工作得到了埃及国家研究中心的支持。
作者衷心感谢开罗大学理学院生物物理系的Ibrahim M. Ibrahim博士，感谢他在分子动力学模拟方面提供的宝贵科学见解、帮助和指导。
Fatma Salaheldin Mohamed|Mamdouh A. Abu-Zaied|Daniel Jan Strub|Balcerzak Lucyna|Ahmed I. Hashem|Mahmoud F. Ismail|G.A.M. Nawwar
