新型68Ga标记肽用于SORT1靶向PET成像：在三阴性乳腺癌中的开发与临床前验证

《Bioorganic Chemistry》：Novel 68Ga-labeled peptide for SORT1-targeted PET imaging: development and preclinical validation in triple-negative breast cancer

　　

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  Sortilin（SORT1）蛋白在三阴性乳腺癌（TNBC）中过表达，凸显了其作为诊断和治疗生物标志物的潜力。
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  提出一种非侵入性的全身SORT1显像方法，以弥合当前系统性表达评估方面的空白。
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  基于TH1902药效团，开发并验证了两种靶向SORT1的⁶⁸Ga标记肽示踪剂（⁶⁸Ga-FZ-SR-1和⁶⁸Ga-FZ-SR-2）。
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  ⁶⁸Ga-FZ-SR-1显示出作为PET/CT成像工具非侵入性可视化SORT1表达异质性的可行性，为TNBC的图像引导精准治疗提供了潜力。

引言

三阴性乳腺癌（TNBC）的临床管理仍然是一项艰巨的挑战，主要归因于肿瘤缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达[1], [2], [3], [4], [5]。这种独特的分子特征排除了内分泌和HER2靶向治疗的使用，将治疗选择限制在非选择性细胞毒性方案，通常涉及紫杉烷类和蒽环类药物[2]。不幸的是，此类全身性治疗的疗效常常因快速化疗耐药和早期转移的高倾向性而受损[6], [7]。生存统计数据强调了这一问题的严重性：虽然早期干预可实现约80%的五年生存率，但晚期转移性疾病的结果仍然不佳，降至20%以下[8], [9]。因此，迫切需要创新诊断方式，以促进早期检测并实现精准分子表征，从而改善治疗结局。

尽管组织活检是病理诊断的基石[10], [11], [12]，但其效用受到侵入性和采样偏倚的限制，使其不适合对脑或肺等敏感器官中的转移负荷进行全面评估[12], [13]。此外，静态组织采样无法捕捉肿瘤的空间异质性。传统的解剖成像方式（CT、MRI、超声）虽然有价值，但往往缺乏检测隐匿性微转移的敏感性，或区分存活肿瘤与治疗后纤维化的特异性[14]。在此背景下，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）可以通过可视化示踪剂在全身的分布来补充组织评估[15], [16]。因此，开发靶向TNBC特异性表面标志物的PET放射性示踪剂，是完善肿瘤分期和实时监测治疗反应的关键一步。

Sortilin 1（SORT1），也称为神经降压素受体-3，是一种属于空泡蛋白分选10蛋白（VPS10P）家族的膜结合受体，由于其在TNBC中相较于健康组织优先过表达而成为一种有前景的生物标志物[17], [18]。升高的SORT1水平通过调节Wnt/β-catenin轴和锌指E-box结合同源盒1（ZEB1）驱动恶性表型，包括侵袭性和血管生成[19]。利用这一特征，肽-药物偶联物（PDC）TH1902被设计用于靶向SORT1，利用受体介导的内吞作用递送细胞毒性载荷，从而破坏微管动力学并抑制B细胞淋巴瘤/白血病-xL（Bcl-xL）[20], [21], [22], [23]。虽然早期临床数据表明TH1902耐受性良好并对TNBC具有活性，但其治疗效力理论上由肿瘤细胞上SORT1受体的密度决定[17]。目前，非侵入性全身可视化SORT1表达的方法仍然稀缺，这给肿瘤的体内生物学表征和伴随诊断带来了挑战。作为初步概念验证，SORT1的非侵入性成像可能提供有价值的视觉评估，以支持未来针对TNBC中SORT1靶向疗法（如TH1902）的研究。此外，通过提供非侵入性全身映射，⁶⁸Ga-FZ-SR-1 PET有可能减轻传统活检固有的采样偏倚，并捕捉转移性病灶中的空间SORT1异质性。在未来的临床范式中，这种能力可能有助于分层患者选择，识别那些具有靶点丰富病灶且最可能从SORT1导向治疗中获益的患者，同时使可能无反应的靶点阴性转移患者免于不必要的毒性。

为弥合这一转化缺口，本研究报道了新型SORT1靶向PET/CT放射性示踪剂⁶⁸Ga-FZ-SR-1和⁶⁸Ga-FZ-SR-2的开发，它们基于TH1902的肽药效团设计。我们对这些放射性示踪剂进行了全面评估，评估了它们在TNBC细胞和临床前异种移植模型中的结合动力学、特异性和体外稳定性。通过microPET/CT成像，我们初步证明了这些放射性示踪剂在体内可视化SORT1分布的可行性。总体而言，这项工作为SORT1的非侵入性分子成像提供了初步概念验证，为未来支持TNBC中SORT1靶向疗法的转化研究奠定了探索性基础。

章节摘要

材料与方法

本研究中使用的试剂、仪器和详细合成方案的全面清单可在补充数据中获取。

TNBC临床队列中SORT1表达分析

先前的研究强调了SORT1在TNBC中的过表达²⁰。为了进一步验证其临床相关性，对包含80例TNBC患者标本的组织芯片（TMA）进行了免疫组织化学（IHC）分析。结果证实SORT1蛋白主要定位于细胞膜和细胞质，肿瘤病灶中的染色强度显著高于相邻正常组织（图1A和B）。在将这些谱系与

讨论

TNBC临床管理的一个主要瓶颈是缺乏适合有效分子成像和精准干预的靶向表面标志物[1], [2], [3], [4], [5]。为了克服这一限制，最近的努力集中在识别恶性表型中异常过表达的功能性膜结合受体上。SORT1是一种多功能分选受体，表现出显著的表达二重性：它在TNBC、卵巢癌等恶性肿瘤中明显上调，

结论

总之，本研究报道了⁶⁸Ga-FZ-SR-1作为肽类PET放射性示踪剂的临床前开发和初步验证，用于评估TNBC模型中的SORT1表达。通过比较性体外和体内评估，⁶⁸Ga-FZ-SR-1表现出受体依赖性靶向和更高的肿瘤-本底对比度，相较于其类似物⁶⁸Ga-FZ-SR-2，支持其被确定为该结构系列中的先导候选物。在临床前阶段，该放射性示踪剂表现出快速的

CRediT作者贡献声明

Li Sun: 写作 – 初稿，可视化，方法学，调查，资金获取，数据管理。 Yifan Gong: 写作 – 初稿，可视化，方法学，调查，正式分析，数据管理。 Jiayu Tian: 可视化，方法学，正式分析。 Liyan Bai: 方法学，调查，正式分析。 Xiaoyu Pan: 方法学，调查，正式分析。 Xinyu Liu: 写作 – 审阅与编辑。 Xuan Huang: 写作 – 审阅与编辑。 Juan Li: 写作 –

伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得复旦大学上海癌症中心批准。

资金

本研究由国家自然科学基金重点项目（编号U23A20465）、国家自然科学基金（编号12275057、52403213、82272035）和中国博士后科学基金会博士后奖学金项目（编号YJC20250043）资助。本工作还受上海市科学技术委员会资助（编号23DZ2291400）。上海市东方人才计划青年项目（编号SSF828085）。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本论文所报告的工作。

致谢

作者感谢我们团队（复旦大学上海癌症中心核医学科）所有成员对本工作的贡献。

Li Sun|Yifan Gong|Jiayu Tian|Liyan Bai|Xiaoyu Pan|Xinyu Liu|Xuan Huang|Juan Li|Aiguo Wu|Xiaoping Xu|Shaoli Song