奥瑞利珠单抗治疗后机化肺炎：多发性硬化症患者1例报告及综合文献综述

《Heliyon》：Organizing pneumonia following ocrelizumab therapy in a patient with multiple sclerosis: A case report and comprehensive literature review

　　

奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab）作为一种抗CD20单克隆抗体（anti-CD20 monoclonal antibody），彻底改变了多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的治疗格局。尽管其总体安全性良好，但极少与机化肺炎（organizing pneumonia, OP）相关，后者是一种与免疫调节相关的间质性肺疾病（interstitial lung disease）。

病例呈现
研究人员报道了1例48岁复发型MS女性患者，其在第四次奥瑞利珠单抗输注后6个月出现持续性发热、干咳及劳力性呼吸困难。影像学检查显示双肺实变（consolidations）及磨玻璃影（ground-glass opacities）。通过包括支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage）在内的广泛微生物学及自身免疫学检查，排除了其他病因。该患者存在显著的低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）（IgG 192 mg/dL，IgA 24 mg/dL，IgM 8 mg/dL）。在排除其他病因后，基于特征性的临床及影像学表现，建立了OP与奥瑞利珠单抗疑似相关的临床诊断，但未获得组织病理学确认。研究人员给予该患者静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）（0.4 g/kg/day，持续5天）及口服泼尼松龙（prednisolone）（1 mg/kg/day，持续2个月），结果实现了临床及影像学的完全缓解。奥瑞利珠单抗已停用，且在6个月随访期间未观察到肺部复发或MS复发。

结论
通过结构化文献复习，研究人员确定了7例既往报道的奥瑞利珠单抗相关OP病例。本病例为这一有限的证据体系增添了证据，并且是少数在诊断时描述显著低丙种球蛋白血症、并通过糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗获得成功的病例之一。及时识别并予以个体化免疫抑制治疗可带来良好预后。随着奥瑞利珠单抗应用范围的不断扩大，临床医生需重视这一罕见并发症。

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种以炎症性脱髓鞘、神经变性及轴突损伤为特征的慢性中枢神经系统自身免疫性疾病，也是非创伤性青壮年神经系统残疾的首要病因。奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab）等抗CD20单克隆抗体通过耗竭CD20阳性B细胞，已成为复发型及原发进展型MS的重要治疗手段。然而，药物诱导的机化肺炎（organizing pneumonia, OP）是一种与免疫调节相关的罕见间质性肺疾病（interstitial lung disease），其临床表现缺乏特异性，常与感染相似，易导致诊断延迟。由于奥瑞利珠单抗相关OP报道稀少，且缺乏系统的病例总结以明确其临床谱、危险因素及管理策略，临床识别仍具挑战。因此，研究人员通过报道1例典型病例并结合结构化文献复习，旨在提高临床医生对该罕见并发症的警觉性。

研究人员开展了1例48岁复发型MS女性患者的临床报道，该患者在接受4次奥瑞利珠单抗输注6个月后出现持续发热、干咳及劳力性呼吸困难。经多模态检查排除感染、自身免疫及恶性肿瘤等替代病因后，临床诊断为奥瑞利珠单抗相关OP。研究人员同时系统检索PubMed数据库，纳入截至2025年4月发表的7例既往病例进行综述。研究得出以下结论：奥瑞利珠单抗可诱发OP，伴显著低丙种球蛋白血症的患者可通过糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）获得完全缓解。该发现提示，在奥瑞利珠单抗使用日益扩大的背景下，应及时识别并个体化治疗该并发症。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：临床信息采集与神经系统评估；胸部X线、对比增强计算机断层扫描（contrast-enhanced computed tomography, CT）及正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）等影像学评估；肺功能测试（pulmonary function tests, PFT）；支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）及灌洗液细胞学检查；FDG-PET/CT代谢显像；系统性微生物学、自身免疫学及血清学筛查；基于PubMed数据库截至2025年4月的结构化文献检索，纳入既往7例病例报告。

2.1 初始表现及病史
患者有16年MS病史，曾接受干扰素-β（interferon-beta）及芬戈莫德（fingolimod）治疗，2年前改用奥瑞利珠单抗。此次因2个月寒战、间歇性发热、乏力及非产性咳嗽入院，既往每次输注后曾有短暂咳嗽发热，本次症状持续并需两次住院经验性抗感染治疗无效。研究人员据此提示奥瑞利珠单抗输注后症状可能为不良反应而非感染。

2.2 临床恶化及评估
患者进行性步态困难，需辅助行走，体温>38.3°C，右肺底可闻细湿啰音。实验室检查示C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）升高（110 mg/dL），胸部X线及CT示双肺实变及磨玻璃影（ground-glass opacities），肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO）下降（65%）。FDG-PET/CT示左肺上叶后段及右肺下叶后基底段代谢活性增高。研究人员通过临床评估及多模态影像确认了肺部病变的活动性与分布特征。

2.3 鉴别诊断及检查
初始鉴别诊断包括不典型感染（如结核、真菌肺炎、巨细胞病毒）、寄生虫病、自身免疫性肺炎、药物性肺损伤及血液系统恶性肿瘤。血清学、血培养、呼吸道病毒聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）及自身免疫抗体均阴性。BAL未见社区获得性常见细菌、结核、真菌、肺孢子菌及CMV感染，细胞学示CD8+淋巴细胞增多，未见Masson小体。骨髓检查排除血液系统恶性肿瘤。研究人员通过上述系统性排除了替代性病因，支持药物性OP诊断。

2.4 诊断及治疗
在未获得组织病理学确认的情况下，基于特征性影像学表现、排除感染/自身免疫/恶性病因、序贯影像学显示游走性浸润影及糖皮质激素治疗后的显著反应，临床诊断奥瑞利珠单抗相关OP。研究人员给予患者IVIG（0.4 g/kg/day，5天）及口服泼尼松龙（1 mg/kg/day，2个月），并因合并活动性脱髓鞘病灶给予静脉甲泼尼龙（methylprednisolone）冲击治疗。患者3天内退热，CRP 10天内恢复正常，1个月时CT近乎完全缓解。研究人员据此证实联合免疫治疗对该病例有效。

2.5 患者视角
患者自述每次奥瑞利珠单抗输注后出现2-3周发热及干咳，曾误以为感染。转诊后糖皮质激素治疗使症状迅速缓解。患者因症状持续严重而拒绝继续奥瑞利珠单抗治疗，并对最终识别和治疗表示感激。研究人员通过患者主观体验印证了早期误判为感染及后续治疗反应良好的临床过程。

3. 讨论部分总结
研究人员指出，奥瑞利珠单抗相关OP是罕见但具临床意义的不良反应，与亚急性发热、干咳、呼吸困难、双侧肺部浸润及经验性抗生素治疗无效相关。文献复习纳入的Aysan et al.、Gans et al.、García-Estévez et al.、Usman et al.、Ghimirey et al.及Rallabhandi et al.等7例既往病例与本例共同显示，糖皮质激素治疗可使患者获得显著临床及影像学改善。本例特点为诊断时伴显著低丙种球蛋白血症，且既往接受过芬戈莫德治疗，提示体液免疫缺陷或序贯免疫调节可能为易感因素。研究人员强调，由于缺乏再挑战数据，奥瑞利珠单抗是否在OP缓解后安全重启尚不确定，需个体化决策。尽管组织病理学确认可提供明确诊断，但多数病例（包括本例）依赖临床、影像学及微生物学排除标准。机制上，CD20阳性B细胞耗竭可能损害肺免疫监视并破坏肺泡微环境促炎与抗炎平衡，继发低丙种球蛋白血症可削弱病原体清除，导致持续低度炎症，细胞因子环境（如IL₆、TNF-α升高）可激活成纤维细胞并促进肺泡内肉芽组织形成。未来研究应关注免疫病理机制、低丙种球蛋白血症作为预测标志物的价值、多中心药物警戒队列及标准化病例定义。

4. 结论部分
研究人员总结认为，本病例连同文献复习提示，奥瑞利珠单抗可在MS患者中诱发OP，尤其见于存在体液免疫缺陷或既往免疫抑制治疗的患者。本例患者独特的显著低丙种球蛋白血症及芬戈莫德暴露史提示，累积或序贯免疫调节可能增加易感性。静脉注射免疫球蛋白联合糖皮质激素的成功应用，支持在伴继发性低丙种球蛋白血症的类似病例中采用免疫球蛋白替代治疗。临床医生应对奥瑞利珠单抗治疗期间出现抗生素治疗无效的持续性呼吸道症状患者保持高度警觉，及时识别并尽早糖皮质激素治疗可获良好预后。未来应开展系统研究以明确发病率、机制及最佳长期管理策略。