氧化应激在重性抑郁障碍中的作用：从实验模型到临床治疗视角

《Brain, Behavior, and Immunity》：Oxidative stress in major depressive disorder: from experimental models to clinical therapeutic perspectives

　　

重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）是全球最常见的精神健康疾病之一，影响各年龄段和社会经济阶层的数亿人口。据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）统计，抑郁症影响全球约3.32亿人，成人患病率估计为5.7%，女性（6.9%）高于男性（4.6%）。焦虑常与MDD共病，并在全球范围内造成显著的残疾和痛苦。此外，即使经过数十年的药理学研究和多类抗抑郁药物的开发，仍有相当一部分抑郁患者对治疗耐药或仅部分缓解症状。这一治疗缺口促使研究人员探索支持MDD病理生理学的新分子通路，超越传统单胺假说。 其中，氧化应激（Oxidative Stress, OS）已被确定为一个关键且可能统一的病理生理过程，可能导致MDD和焦虑的发生发展。OS被定义为活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的产生与内源性抗氧化防御系统中和有害分子能力之间的失衡。在生理条件下，ROS作为有氧代谢的副产物持续产生，并参与重要的细胞信号传导过程。线粒体，特别是电子传递链，是细胞内ROS的主要来源，产生超氧化物（O2?），后者由超氧化物歧化酶迅速转化为过氧化氢（H2O2）。ROS是高反应性分子，长期暴露会通过改变脂质、蛋白质和核酸等化学结构而损伤细胞和组织。生物系统通过由抗氧化酶介导的解毒机制进行生理性自我保护，包括超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GPx）和过氧化氢酶（Catalase, CAT）等酶系统，以及还原型维生素E、C、谷胱甘肽（Glutathione, GSH）和多酚化合物等非酶抗氧化剂。大脑因其高代谢速率、高水平的多不饱和脂肪酸以及与其他器官相比较低的抗氧化能力，特别容易受到氧化损伤。这种易感性延伸到多种神经细胞群体，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，它们通过不同但相互关联的机制促进MDD病理生理学。星形胶质细胞比少突胶质细胞更耐OS损伤。少突胶质细胞具有富含脂质的膜和相对有限的抗氧化能力，使其特别容易受到自由基诱导的氧化损伤。这种脆弱性进一步因通过一氧化氮合酶（Nitric Oxide Synthase, NOS）活性、单胺氧化酶（Monoamine Oxidase, MAO）介导的神经递质代谢以及NADPH氧化酶（NADPH Oxidase, NOX）激活而产生的高ROS水平而加剧。此外，OS可触发神经炎症、线粒体和下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴失调的级联反应，并可诱导突触可塑性和神经发生的损害，这些都是MDD的标志性特征。 越来越多的证据表明，OS生物标志物可作为MDD的预后和诊断工具，尽管在其临床应用前还需要进一步验证。此外，针对OS通路的药理学和非药理学治疗方法可为对传统抗抑郁药无反应的患者提供新的治疗选择。基于此背景，本叙述性综述通过结合临床研究数据、动物模型中的机制研究以及药理学和非药理学干预试验的证据，总结了MDD中OS生物标志物的当前认识。通过采用整合方法，研究人员旨在探讨不同的治疗靶点，这些靶点通过调节OS共享共同的作用机制，并提出一个解释这一共同机制的概念框架。

研究背景与问题

重性抑郁障碍（MDD）是全球最常见的精神疾病之一，影响数亿人口，但现有抗抑郁药物疗效有限，相当比例的患者存在治疗抵抗或仅部分缓解。传统的单胺假说已不足以全面解释MDD的病理机制。近年来，氧化应激（OS）被确认为一个关键的、可能统一的病理生理过程，其核心是活性氧（ROS）产生与内源性抗氧化防御能力之间的失衡。大脑因高代谢率、富含多不饱和脂肪酸及相对低下的抗氧化能力，尤其易受氧化损伤。OS可通过引发神经炎症、线粒体功能障碍、HPA轴失调以及损害突触可塑性和神经发生，从而参与MDD的发生与发展。然而，OS生物标志物在临床中的应用尚需进一步验证，针对OS的治疗策略也亟待系统梳理。因此，本研究旨在通过整合临床、动物模型及干预试验的证据，全面阐述OS在MDD中的作用机制及潜在治疗靶点。

研究方法

本研究为一篇叙述性综述，整合了来自三方面的证据：1）临床研究中MDD患者的OS生物标志物数据；2）多种动物模型中OS与抑郁样行为关系的机制研究；3）药理学（常规抗抑郁药、直接抗氧化剂、细胞疗法）与非药理学（天然化合物、草药、运动）干预试验的证据。动物模型涵盖慢性不可预测温和应激（CUMS）、脂多糖（LPS）注射、慢性社会挫败应激（CSDS）、早期生活应激（ELS）等，涉及大鼠和小鼠品系。临床样本包括MDD患者的外周血、血清、尿液及死后脑组织。

研究结果

2. 动物模型：临床前证据

2.1 常见应激模型与氧化应激诱导

多种动物模型均证实OS参与抑郁样表型。CUMS模型导致海马CA1区丙二醛（MDA）升高，SOD和GPx活性降低。CSDS模型引起DNA氧化损伤标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）和MDA升高。皮质酮给药直接诱导脑、肝、心脏组织的脂质过氧化和蛋白羰基化增加。早期生活应激（ELS）导致大鼠持久抑郁样行为伴随蛋白羰基升高及SOD、CAT活性下降。高脂高蔗糖饮食诱导脂肪组织氧化标志物3-硝基酪氨酸（3-NT）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）升高。这些结果表明，OS通过增加脂质和蛋白质氧化、削弱抗氧化防御而促进抑郁表型。

2.2 氧化应激诱导的突触可塑性与神经发生改变

OS通过多条途径损害突触功能：直接氧化突触后密度蛋白PSD-95，破坏兴奋性突触稳定性；通过线粒体功能障碍和caspase激活诱发凋亡；损伤脂质膜干扰突触囊泡功能和神经递质释放。在CUMS模型中，海马和PFC中PSD-95显著减少。OS还导致树突棘丢失，涉及cofilin去磷酸化介导的肌动蛋白解聚以及BDNF和Rho GTPase信号受损。OS优先损害谷氨酸能突触，增强NMDA受体活性，导致Ca²⁺内流增加和氧化损伤的自我放大循环。同时，GABA能突触出现代偿性改变，如谷氨酸脱羧酶67（GAD67）表达降低，导致兴奋/抑制平衡失调。慢性OS还显著抑制海马神经发生，伴随促炎细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）升高。

3. 氧化应激在MDD中的临床证据

3.1 MDD患者的氧化应激生物标志物

MDD患者表现出多种OS生物标志物异常。脂质过氧化标志物MDA和F2-异前列烷在外周血中持续升高，并与症状严重程度相关。DNA氧化损伤标志物8-OHdG在血液和尿液中升高，且与IL-6相关联。死后脑组织研究发现海马CA1、CA3和齿状回区域RNA氧化标志物8-羟基鸟苷（8-OHG）显著增加。抗氧化防御方面，血浆SOD活性降低与MDD严重程度和治疗抵抗相关，而CAT活性变化不一。谷胱甘肽（GSH）系统受损表现为总GSH降低和GSSG/GSH比值升高。非酶抗氧化剂如维生素E、锌、辅酶Q10（CoQ10）水平下降。黄嘌呤氧化酶（XO）和腺苷脱氨酶（ADA）活性升高，反映促氧化与抗氧化系统失衡。晚期氧化蛋白产物（AOPPs）水平升高且与疾病严重度相关。NRF2/KEAP1通路失调：外周血单个核细胞（PBMCs）中NRF2和KEAP1升高，而死后PFC组织中核NRF2表达下降21%，提示中枢抗氧化防御失败。OS与炎症标志物（CRP、IL-6、TNF-α）密切相关，支持OS与炎症在MDD中的共存关系。然而，这些生物标志物的证据仍存在异质性，尚无一种获得足够验证可用于常规临床。

4. 针对氧化应激的药理学干预

4.1 常规抗抑郁药

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀、艾司西酞普兰等，除经典单胺机制外，还具有抗氧化和抗炎作用。临床研究表明，SSRI治疗可降低脂质过氧化标志物并提高抗氧化酶活性。艾司西酞普兰和度洛西汀治疗后，患者DNA和RNA氧化标志物8-oxodG和8-oxoGuo显著下降。然而，氟西汀在铜过量和皮质醇升高条件下可能加剧氧化失衡，长期使用甚至增加ROS产生。5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）如文拉法辛，可恢复慢性温和应激（CMS）模型中SOD、GPx、CAT等基因的表达和启动子甲基化。艾司氯胺酮通过阻断NMDA受体减少谷氨酸诱导的兴奋性毒性，动物研究显示其降低ROS、AOPP、MDA并提高SOD活性。三环类抗抑郁药（TCAs）如氯米帕明与较高总抗氧化能力（TAC）和较低8-oxodG水平相关。

4.2 直接抗氧化治疗

N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为GSH前体，在动物实验中降低MDA和ROS，增强海马CA1区抗氧化防御，并通过激活Nrf2通路发挥效应。临床荟萃分析显示NAC对抑郁症状有轻度改善，尤其在基线炎症状态较低和长疗程（如16周）患者中效果更佳。镁补充剂（甘氨酸镁200 mg每日两次，8周）联合SSRI可显著降低DASS-21评分。硒纳米颗粒包被表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）在CUMS模型中显示出抗抑郁和抗氧化效应。褪黑素作为强效抗氧化剂，直接清除自由基并上调SOD、CAT、GPx，降低MDA。

4.3 细胞疗法

间充质干细胞（MSCs）通过分泌抗炎细胞因子和调节ROS产生发挥治疗作用。在CMS模型中，MSC移植逆转抑郁样行为，减轻小胶质细胞活化，上调BDNF、TrkB和Nrf2，增强抗氧化防御。MSCs分泌的硫化氢（H₂S）具有强效抗氧化和抗炎作用。骨髓间充质干细胞（BMSC）来源的外泌体在LPS诱导的MDD小鼠中恢复OS相关标志物和TAC，预防海马组织和血清中MDA和一氧化氮（NO）升高。目前仅有少数早期临床试验评估MSC在难治性抑郁症中的安全性和可行性，尚无III期试验完成。

5. 针对氧化应激的非药理学干预

5.1 天然化合物

多酚类化合物如白藜芦醇通过AKT/NRF2通路抑制铁死亡，降低OS标志物，并保护谷氨酸诱导的兴奋性毒性。山奈酚在CSDS模型中降低MDA和蛋白羰基化，恢复抗氧化酶，抑制PFC中神经炎症介质。槲皮素通过减少ROS、增强内源性抗氧化防御、调节Nrf2和NF-κB通路发挥作用。黄芩苷与氟西汀联用可恢复氧化还原平衡并减轻炎症。五味子素在CUMS模型中通过调节血清、海马和PFC中OS标志物，抑制神经炎症，增强BDNF-TrkB信号通路。草本植物如圣约翰草和银杏叶通过调节单胺能神经传递、减少OS和增强神经元存活通路发挥抗抑郁作用。南非醉茄（Ashwagandha）通过HPA轴调节、GABA能增强和减少OS显示出抗抑郁和抗焦虑效果。人参皂苷Rb1通过激活Nrf2/HO-1和Nrf2/ARE通路增强抗氧化酶，降低ROS和MDA。

总结讨论与研究结论

本文提出的概念框架阐明了OS与MDD之间的双向关系：慢性应激激活HPA轴、诱导线粒体功能障碍和炎症反应，导致过量ROS产生和抗氧化能力受损；OS反过来放大神经炎症、破坏线粒体功能、降低神经可塑性，形成自我维持的恶性循环。这一循环可通过抗氧化/天然疗法、常规抗抑郁药、细胞疗法和体育锻炼等多种途径加以干预。研究表明，OS生物标志物（如MDA、8-OHdG、F2-异前列烷、GSH/GSSG比值等）具有作为MDD诊断和预后工具的潜力，但尚需大规模纵向研究和随机临床试验进一步验证。常规抗抑郁药通过独立于单胺机制的抗氧化效应部分恢复氧化还原稳态；直接抗氧化剂如NAC、镁、硒和褪黑素显示出辅助治疗价值；MSCs及其衍生物通过分泌H₂S和调节Nrf2通路展现前景；天然多酚类化合物通过多靶点机制同时调节OS、炎症和神经营养信号。研究结论强调，将OS作为治疗靶点有望为对抗抑郁药无反应的患者提供新的治疗选择，未来应致力于识别具有特定OS特征的生物学亚群，以实现个体化的精准治疗。