《Brain, Behavior, and Immunity》：Serum proteomic correlates of arts and cultural engagement and their associations with health outcomes: cross-sectional and longitudinal analyses in the UK Household Longitudinal Study
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十八种血清蛋白质组生物标志物（serum proteomic biomarkers）与艺术与文化参与（arts and cultural engagement, ACEng）显著相关。研究发现，ACEng与多种慢性疾病（chronic diseases）风险降
十八种血清蛋白质组生物标志物（serum proteomic biomarkers）与艺术与文化参与（arts and cultural engagement, ACEng）显著相关。研究发现，ACEng与多种慢性疾病（chronic diseases）风险降低相关。这些蛋白质介导（mediated）了ACEng与慢性疾病之间显著关联的15.95%–37.70%。
艺术与文化参与（arts and cultural engagement, ACEng）日益被视为贯穿生命历程的健康促进行为，与心理、身体和认知健康相关。既有研究提示，ACEng与健康结局的机制涉及心理、社会、行为和生物学过程；生物学层面已有炎症蛋白、基因表达等证据，但多数研究样本量较小、聚焦特定艺术活动、仅检测少数蛋白，难以发现ACEng与高通量蛋白质组之间的新型通路。ACEng与多种慢性疾病风险降低相关，但其生物学机制仍不清楚。因此，研究人员利用英国住户纵向研究（UK Household Longitudinal Study, UKHLS）大样本，检验ACEng与血清蛋白质组生物标志物的关联，并初步探索相关蛋白是否可能中介ACEng与慢性疾病发病风险的关系，为后续机制研究提供候选通路。
关键技术方法概述：研究人员使用UKHLS数据；2010–2012年护士健康评估中约20,000名成人参加，13,130人提供血样，蛋白质组子样本6,180人，最终心血管代谢蛋白分析纳入6,066人、神经蛋白分析纳入5,974人。采用Olink邻近延伸分析（Proximity Extension Assay, PEA）测量184种血清蛋白（心血管代谢和神经panel各92种），以归一化蛋白质表达值（Normalised Protein eXpression, NPX）量化。构建两个ACEng指数（arts index按六类活动频率求和0–24；arts index-2按39类活动多样性求和0–39）。采用线性回归、Bonferroni校正、受限立方样条、功能富集和蛋白–蛋白相互作用（protein–protein interaction, PPI）网络；纵向采用Cox比例风险模型和Logistic回归分析14种健康结局，采用CMAverse进行单蛋白和多蛋白中介分析，并开展多项敏感性分析。
3.1 参与者特征：在两个蛋白样本中，平均年龄53岁（SD=18），60%为女性，96%为白人；35%具有学位及以上，58%已婚/同居，18%为当前吸烟者，62%报告每周饮酒超过1或2次。该部分描述分析样本的社会人口学与健康行为特征。
3.2 ACEng与血清蛋白质组标志物的关联：调整社会人口学混杂因素后，较高的ACEng与12种血清蛋白水平较低、6种蛋白水平较高相关，达到Bonferroni校正阈值P<0.05/184=2.72×10
?4。负关联蛋白包括SKR3、EFNA4、ICAM1、GFR-ALPHA-1、MSR1、LCN2、CST3、OSMR、CLM-1、REG1A、EDA2R和VWC2；正关联蛋白包括BCAN、NCAN、TN-R、IL7R、NTRK3和GDF-8。SKR3负关联最强，BCAN正关联最强，多数蛋白与ACEng呈线性关系。arts index-2敏感性分析中22种蛋白显著，其中17种与主分析相同，LCN2不再显著，新增TIMP1、CLM-6、CPM、SIGLEC1和TNFRSF12A，主要蛋白方向一致。
3.3 ACEng血清蛋白质组特征的通路富集：对18种显著蛋白进行功能富集分析，主要富集于细胞增殖和受体介导信号等生物学过程；同时涉及炎症信号和免疫调节，如白细胞介素信号、免疫系统中的细胞因子信号、STAT3信号调控回路、脓毒症免疫应答中的miRNA、II型干扰素信号以及肥胖中IL1和巨核细胞相关通路。PPI网络包含56个节点和75条边，FCGR3B、ICAM1和SCARB2中心性最高，涉及免疫炎症、细胞应激、细胞黏附和细胞外基质重塑。arts index-2也显示相似炎症和免疫调节通路，枢纽蛋白包括ICAM1和SCARB2。
3.4 ACEng与健康结局的关联：结果部分报告中位随访12年。调整社会人口学因素后，较高的ACEng与哮喘（HR: 0.963, 95% CI: 0.941–0.987）、COPD（0.896, 0.858–0.935）、CVD（0.957, 0.933–0.980）、IHD（0.943, 0.916–0.970）、卒中（0.949, 0.903–0.997）、关节炎（0.955, 0.939–0.971）、甲亢（0.912, 0.840–0.990）、癌症（0.972, 0.948–0.996）、高血压（0.961, 0.946–0.976）、糖尿病（0.931, 0.905–0.957）、临床抑郁（0.951, 0.927–0.975）和痴呆（OR: 0.813, 0.667–0.992）风险降低相关；与心力衰竭、肝病和癫痫无显著关联。arts index-2结果总体一致，但癌症未显示关联。讨论进一步指出，每增加1单位ACEng与上述结局约3%–19%的较低发病风险相关。
3.5 探索性统计中介模型：在184种蛋白中，多种蛋白与多数健康结局风险显著相关（FDR校正P<0.05）。在同时与ACEng和健康结局相关的18种蛋白中，单蛋白中介比例较大者包括：SKR3对哮喘10.92%、COPD 10.39%、抑郁7.81%；MSR1对卒中11.81%、高血压11.27%、糖尿病12.73%；GFR-ALPHA-1对糖尿病12.67%；ICAM1对哮喘10.21%、癌症8.65%、COPD 8.92%；CST3对CVD 11.48%、IHD 9.48%。联合多蛋白模型中，中介比例分别为哮喘37.70%、COPD 30.17%、CVD 22.75%、IHD 15.95%、卒中22.57%、关节炎22.56%、高血压27.07%、糖尿病36.92%、临床抑郁23.25%。arts index-2结果一致。
3.6 附加敏感性分析：排除年龄小于40岁者后，21种蛋白与arts index显著相关；完整案例分析显示18种蛋白显著，均包含主分析蛋白；排除运输延迟>9天的蛋白质组样本后，20种蛋白显著；进一步调整生活方式和慢性病数量后，多数蛋白仍显著，仅CST3、ICAM1、REG1A、CLM-1和NTRK3关联减弱。上述分析提示主要结果总体稳健。
讨论部分总结：讨论指出，蛋白质关联效应量总体较小，符合ACEng作为多因素心理社会暴露的一部分；横断面设计不能排除残余混杂或反向因果，因此蛋白质组发现应解释为相关而非因果证据。两个ACEng指数共享蛋白中约71%属于神经panel；NCAN和BCAN主要表达于脑，与神经发育、神经退行性过程、脑健康、认知功能和痴呆风险相关，TNR与神经退行性疾病相关，提示ACEng可能与认知过程及痴呆相关病理存在联系。ICAM1、LCN2、MSR1、CLM-1、IL7R和OSMR参与免疫炎症反应，与类风湿关节炎、心血管疾病、癌症、哮喘和呼吸道感染反应等相关；EDA2R与衰老、凋亡和代谢功能障碍相关。较低炎症蛋白和较高免疫调节蛋白的发现与既往实验研究大致一致。SKR3（又称ALK1）参与血管发育、血管生成、脂质进入血管，并与脑血管病和糖尿病神经病变相关，提示ACEng与血管和代谢调节蛋白相关。健康结局结果与既往研究一致，并扩展到哮喘、关节炎和甲亢等较少关注的结局。中介分析为探索性，不能确立因果中介，但可识别候选蛋白和生物通路，建议未来通过重复生物标志物评估的干预研究检验。研究优势包括大样本、广泛蛋白panel、较全面的ACEng测量、功能富集和PPI分析、多项敏感性分析及数据驱动策略。局限包括样本不代表少数民族和全英国（不含北爱尔兰）、蛋白质组子样本存在选择偏倚、未进行外部验证、横断面设计限制因果推断、自报数据存在测量误差和回忆偏倚、仅检测Olink两个panel选定蛋白、健康结局自报且缺失较多、小事件数结局需谨慎解释；未来需更大多样样本、重复评估、医院记录 linkage、更大蛋白panel和多组学策略，并考虑饮食、用药和遗传易感性。
研究结论部分翻译：总体而言，该研究识别了ACEng与多种循环血清蛋白丰度之间此前未报告的关联。功能富集分析表明，这些蛋白在细胞增殖、受体介导信号、免疫调节和炎症信号相关通路中过度代表。这些观察与既往小样本研究报告的艺术参与在神经、炎症和代谢领域的生物学相关物大体一致。然而，本分析为观察性和假设生成性：既不能确立ACEng改变这些蛋白丰度，也不能确认疾病发病的因果通路。相反，蛋白质组特征为既往观察到的ACEng与健康关联提供生物学合理性，并识别候选通路以供纵向和实验研究复制及机制检验。更广泛地，这些结果说明“休闲蛋白质组学（leisure proteomics）”方法在研究日常休闲参与模式与生物系统关联方面具有潜在价值。
