《Brain, Behavior, and Immunity》：Association of maternal adverse childhood experiences with inflammatory and growth factor pathway activity during pregnancy: a cross-sectional proteomics-based KEGG pathway analysis in the ECHO cohort
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童年不良经历（ACEs），包括儿童虐待和家庭功能障碍，是成人发病率和死亡率的主要影响因素之一。大规模人群调查显示，约40%的美国成年女性报告至少经历过一次ACE，近五分之一报告经历三次或以上。母体ACEs与一系列不良围产期心理健康结局（包括抑郁、焦虑和创伤后应
童年不良经历（ACEs），包括儿童虐待和家庭功能障碍，是成人发病率和死亡率的主要影响因素之一。大规模人群调查显示，约40%的美国成年女性报告至少经历过一次ACE，近五分之一报告经历三次或以上。母体ACEs与一系列不良围产期心理健康结局（包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍（PTSD））以及三大经典产科并发症（妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压疾病（HDOP）和早产（PTB））的风险增加相关。母体ACEs还与后代情绪失调症状、行为问题和神经发育障碍的风险增加相关，并可放大妊娠应激对后代心理健康的影响。越来越多的证据表明，这些代际关联可能在孕期通过母体免疫、代谢和应激反应信号的持续改变而被生物学嵌入，进而塑造宫内环境和胎儿发育编程。然而，尽管相关文献不断积累，识别母体ACEs塑造妊娠环境的具体生物学通路的研究证据仍然有限。本研究利用高维蛋白质组学技术，检验母体ACEs与产前母体炎症信号通路之间的关联。通过超越聚焦于单一循环细胞因子的分析，转向涵盖更广泛免疫蛋白的通路水平分析，该方法提供了对炎症信号架构更整合的视角。研究人员还检验了孕期邻里社会脆弱性（基于孕期居住地址历史得出）是否调节了这些关联。研究检验了两个假设：（1）较高的母体ACE暴露与京都基因与基因组百科全书（KEGG）定义的炎症通路活性增加相关；（2）孕期邻里脆弱性会调节这些关联，较低的脆弱性会减弱这些关联。研究样本来自2019年至2023年间纳入美国国立卫生研究院（NIH）环境对儿童健康结局影响（ECHO）项目的1,391例具有Olink Target 96炎症蛋白质组学数据的单胎妊娠参与者，最终分析样本包括来自六个ECHO队列站点的770例单胎妊娠。母体ACE暴露与12条KEGG通路活性评分显著相关（FDR q<0.05），较高的ACE评分与通路评分的小幅但方向一致的增加相关，回归系数范围为β=0.018至0.030。显著的KEGG注释包括AGE–RAGE信号通路、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、趋化因子信号通路、Th17细胞分化、HIF-1信号通路、细胞衰老、Rap1信号通路、NOD样受体信号通路、癌症中的转录失调以及感染相关信号通路。在ACE亚域分析中，家庭功能障碍领域的童年经历与全部12条通路的活性增加相关，而虐待领域仅与AGE–RAGE信号通路和人巨细胞病毒（CMV）感染通路相关，忽视领域未观察到显著关联。与假设相反，孕期邻里社会脆弱性并未调节母体ACE暴露与炎症通路评分之间的关联。本研究首次考察了母体ACEs与孕期KEGG衍生通路活性之间的关联，结果表明母体ACE暴露与12条KEGG通路评分的小幅增加相关，其中家庭功能障碍亚域的一致性关联最为显著。这些发现的方向一致性支持早期生活逆境可能通过炎症信号通路在孕期产生生物学嵌入效应的假说，但其临床意义仍有待确定。
论文解读
一、研究背景与问题
童年不良经历（ACEs）涵盖儿童虐待和家庭功能障碍，是成人期发病率和死亡率的重要预测因素。大规模人群调查显示，约40%的美国成年女性报告至少经历过一次ACE，近五分之一报告经历三次或以上。母体ACEs与围产期抑郁、焦虑、创伤后应激障碍（PTSD）等不良心理健康结局的风险增加相关，同时也与妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压疾病（HDOP）和早产（PTB）这三大经典产科并发症相关联。此外，母体ACEs还与后代情绪失调、行为问题和神经发育障碍的风险增加有关，并可放大妊娠应激对后代心理健康的影响。
尽管已有大量文献表明ACEs与孕期免疫信号改变和生理失调相关，但识别母体ACEs塑造妊娠环境的具体生物学通路的研究证据仍然有限。既往研究多聚焦于少数常用先天免疫标志物（如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）），仅能提供早期生活逆境可能影响母儿健康的更广泛免疫信号架构的部分视图。动物模型研究表明，孕期实验性诱导的母体免疫激活可导致胎儿脑发育和后代行为的持久改变，提示炎症信号改变是连接母体ACE暴露与围产期及儿童结局差异的生物学合理通路。此外，当代社会与结构性条件（如邻里剥夺和社会经济困难）可能塑造孕期炎症生理，并可能与早期生活逆境效应产生交互作用。基于应激致敏框架，早期逆境可能重新校准应激反应性生物系统，使得后续结构性不利暴露放大炎症激活，而高资源环境可能缓冲这些效应。然而，这一交互效应在妊娠这一独特的社会与生理背景下尚未得到充分检验。
二、研究设计与方法
本研究利用美国国立卫生研究院（NIH）环境对儿童健康结局影响（ECHO）项目的纵向出生队列数据，纳入2019年至2023年间具有Olink Target 96炎症蛋白质组学数据的单胎妊娠参与者。经过排除缺失ACE数据、多次妊娠重复贡献以及缺失采血日期的样本后，最终分析样本包括来自六个ECHO队列站点的770例单胎妊娠。ACEs采用ECHO童年不良经历成人主版本（ACE-aPV）标准化工具在围产期评估一次，涵盖10个领域。母体静脉血在孕5至40周采集，血浆采用Olink Target 96炎症panel（基于邻近延伸分析技术检测92种免疫相关蛋白）进行定量，排除检测限以下比例≥25%的蛋白后保留69种蛋白。研究人员将Olink蛋白映射至人类基因命名委员会（HGNC）基因符号，从KEGG数据库提取人通路-基因映射，保留与Olink数据集至少重叠4个蛋白的通路，最终61条KEGG通路纳入分析。通路评分计算为各蛋白标准化值（z-score）的通路内均值。主要分析采用线性回归模型，以累积ACE评分作为连续预测变量，先验调整采血时孕周和采血时母体年龄，采用Storey-Tibshirani q值方法进行多重比较校正。次级分析构建虐待、家庭功能障碍和忽视三个ACE亚域评分。调节分析使用社会脆弱性指数（SVI）的总体排名百分位（RPL）变量，检验ACE与邻里社会脆弱性的交互作用。
三、研究结果
3.1 参与者特征
最终分析样本包括770例来自六个ECHO站点的妊娠参与者。大多数参与者自我认同为白人（69.4%），其次为黑人（20.3%）和多种族（3.5%）。多数参与者为非西班牙裔（91.3%），52.3%报告持有学士学位或以上。母体血样采集时平均孕周为30.4周（标准差（SD）：8.46），75.6%的样本在孕晚期获得。采血时母体平均年龄为30.4岁（SD：4.52）。母体ACE评分范围为0至10，平均为1.80（SD：2.28）。
3.2 ACE与产前母体炎症通路的关联
经FDR校正后，母体ACE暴露与12条KEGG通路活性评分显著相关（FDR q<0.05）。较高的ACE评分与通路评分的小幅但方向一致的增加相关，回归系数范围为β=0.018至0.030。显著通路涵盖多个炎症和应激反应信号域：代谢通路包括糖尿病并发症中的AGE–RAGE信号通路（hsa04933；β=0.030，标准误（SE）=0.010，p=0.003）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）（hsa04932；β=0.020，SE=0.010，p=0.033）；核心先天性和适应性免疫信号通路包括趋化因子信号通路（hsa04062；β=0.018，SE=0.008，p=0.028）、Th17细胞分化（hsa04659；β=0.020，SE=0.009，p=0.022）和NOD样受体信号通路（hsa04621；β=0.020，SE=0.010，p=0.043）；缺氧和细胞应激通路包括HIF-1信号通路（hsa04066；β=0.022，SE=0.010，p=0.022）和细胞衰老（hsa04218；β=0.022，SE=0.010，p=0.024）；细胞内生长和增殖信号通路包括Rap1信号通路（hsa04015；β=0.019，SE=0.008，p=0.018）和癌症中的转录失调（hsa05202；β=0.023，SE=0.010，p=0.019）。此外还识别出若干感染相关免疫信号通路，包括人巨细胞病毒（CMV）感染（hsa05163；β=0.026，SE=0.009，p=0.005）、乙型肝炎（hsa05161；β=0.020，SE=0.010，p=0.033）和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）感染（hsa05167；β=0.021，SE=0.010，p=0.039）。敏感性分析采用留一站法、仅限孕晚期样本以及额外调整孕前体质指数（BMI），效应估计均保持方向一致且幅度相似，支持结果的稳健性和跨站点稳定性。
3.2.1 ACE亚域的次级分析
虐待亚域分析显示，母体童年虐待经历仅与AGE–RAGE信号通路（hsa04933；β=0.064，SE=0.026，p=0.013）和人CMV感染通路（hsa05163；β=0.051，SE=0.024，p=0.029）的活性增加相关。家庭功能障碍亚域分析显示，母体童年家庭功能障碍经历与全部12条测试通路的活性增加相关，其中与AGE–RAGE信号通路（hsa04933；β=0.059，SE=0.019，p=0.002）、人CMV感染（hsa05163；β=0.052，SE=0.017，p=0.003）和癌症中的转录失调（hsa05202；β=0.054，SE=0.018，p=0.003）的关联最强。忽视亚域分析未观察到母体童年忽视经历与孕期炎症通路活性之间的显著关联。
3.3 邻里社会脆弱性的调节作用
与假设相反，孕期邻里层面的社会脆弱性并未调节母体ACE暴露与12条通路评分中任何一条之间的关联，ACE×RPL交互项在多重比较校正前后均无统计学显著性。在单独的探索性分析中，较高的邻里社会脆弱性与KSHV感染通路（hsa05167；β=0.208，SE=0.103，p=0.043）和NOD样受体信号通路（hsa04621；β=0.194，SE=0.097，p=0.045）的较高评分相关。
四、讨论与结论
本研究首次考察了母体ACEs与孕期KEGG衍生通路活性之间的关联。较高的母体ACE暴露与12条KEGG通路评分的小幅增加相关。次级分析表明，母体ACEs与产前KEGG衍生评分之间的关联在童年家庭功能障碍亚域中最为一致。与假设相反，孕期邻里社会脆弱性并未调节母体ACE暴露与炎症通路评分之间的关联，提示母体早期生活逆境而非同期应激暴露可预测孕期生物系统的改变。探索性分析显示邻里社会脆弱性与KSHV感染和NOD样受体信号通路活性独立相关，但这些主效应需与无效调节发现分开解读并需重复验证。多种蛋白（如IL-6、肝细胞生长因子（HGF）、血管内皮生长因子A（VEGF-A）、白细胞介素-8（CXCL8）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（EIF4EBP1））在ACE相关KEGG通路中反复出现，其中IL-6在12条ACE相关通路中的10条中反复出现，提示IL-6可能是连接母体逆境与炎症通路活性的核心分子枢纽。HGF也在12条通路中的10条中出现，其作为胎盘器官发生的关键多效性生长因子，可能在母体早期逆境与妊娠结局的关联中值得进一步研究。研究结论为：母体ACE暴露与孕期12条KEGG炎症通路评分的小幅增加相关，家庭功能障碍亚域的一致性关联最为显著，但临床意义仍有待确定，需要进一步研究验证这些通路活性变化与不良妊娠结局及人群层面差异的关联。
