严重主动脉瓣狭窄伴单支左前降支中间病变的心绞痛严重程度：与实测主动脉瓣面积及心外膜压力衍生指标的相关性分析

《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：Angina Severity in Severe Aortic Stenosis with a Single Intermediate Left Anterior Descending Artery Lesion: Associations with Measured Aortic Valve Area and Epicardial Pressure-Derived Indices

　　

在主动脉瓣狭窄（AS）合并冠状动脉疾病的患者中，劳力性症状的归因具有挑战性。研究人员对一项单中心前瞻性注册登记中的190例重度高跨瓣压差AS合并单支左前降支中间病变患者进行了二次分析，这些病变均接受了血流储备分数（FFR）和瞬时无波型比率（iFR）评估。主要结局为心绞痛严重程度（加拿大心血管学会[CCS]分级III–IV级与II级）；次要及探索性结局为纽约心脏协会（NYHA）分级III–IV级与II级的功能受限。在185例完整病例中，年龄较大（每增加10岁的比值比[OR]为3.00，95%置信区间[CI] 1.84–4.87；p < 0.001）和实测主动脉瓣面积（AVA）较小（每减小0.1 cm²的OR为1.39，95% CI 1.08–1.79；p = 0.009）与严重心绞痛独立相关，而病变形态、FFR和iFR则无独立关联。无任何变量与NYHA分级III–IV级功能受限独立相关，尽管该分析检验效能不足。由于AVA具有流量依赖性，且未直接测量经瓣膜流量和冠状动脉微血管功能，因此AVA的相关性并不能确立固定瓣膜梗阻为心绞痛的机制。与FFR/iFR无关联的发现仅涉及症状严重程度，并不否定其在病变水平血流动力学评估中的应用价值。

研究背景与目的

严重主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）和冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）在老年患者中常见共存，两者均可引起劳力性心绞痛和呼吸困难，临床上常难以确定症状主要源自瓣膜病变、单个冠状动脉狭窄还是两者共同作用。对于造影显示为中间程度的冠状动脉狭窄，血运重建决策常取决于该病变是否被认为是症状的主要临床相关贡献者。侵入性冠状动脉生理学（如血流储备分数[fractional flow reserve, FFR]和瞬时无波型比率[instantaneous wave-free ratio, iFR]）被常规用于评估中间狭窄的血液动力学意义，但在严重AS中需谨慎解读。AS相关的心室肥厚、充盈压升高、冠状动脉血流模式改变和微血管功能障碍均可能改变心外膜狭窄严重程度、心肌缺血与压力衍生指标之间的关系。此外，主动脉瓣置换后充血性血流可能增加，从而可能降低FFR，而静息非充血压力比值如iFR在群体水平似乎受影响较小，但仍有显著的个体变异和FFR/iFR不一致。更为根本的是，与心肌缺血相关的生理学阈值可能不同于单个患者心绞痛发作的阈值。近期ORBITA-FIRE研究显示，心绞痛发作时的生理阈值在患者间差异很大，且通常低于用于指导血运重建的传统缺血阈值。这些发现虽不能直接外推到严重AS，但强化了心外膜压力衍生测量并非症状负担直接替代指标的概念。为减小不同冠状动脉区域供血心肌质量差异的影响，本研究将分析限制在具有单个左前降支（left anterior descending, LAD）中间病变的患者，以提供更同质的临床背景，并同时评估患者特征、瓣膜测量指标、定量病变形态和心外膜压力衍生指标与症状严重程度的相对关联。

研究设计与主要发现

研究人员对一项单中心前瞻性注册登记进行了二次分析。该注册登记于2018年1月至2020年1月在波兰克拉科夫一所三级学术中心纳入连续的重度高跨瓣压差AS患者，这些患者因计划接受经导管（TAVR）或外科（SAVR）主动脉瓣置换而进行常规冠状动脉造影，并至少有一处造影下中间程度狭窄（视觉评估直径狭窄40–90%）。当前分析进一步限定为具有单一LAD病变且同时接受FFR和iFR评估的190例患者。主要结局为更严重的心绞痛（加拿大心血管学会[Canadian Cardiovascular Society, CCS]分级III–IV级对比II级），次要探索性结局为严重功能受限（纽约心脏协会[New York Heart Association, NYHA]分级III–IV级对比II级）。在185例完整病例中，年龄较大（每增加10岁的比值比[odds ratio, OR]为3.00，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.84–4.87；p<0.001）和实测主动脉瓣面积（aortic valve area, AVA）较小（每减小0.1 cm²的OR为1.39，95% CI 1.08–1.79；p=0.009）与严重心绞痛独立相关，而LAD病变形态、FFR和iFR无独立关联。无变量与NYHA III–IV级独立相关，但该分析效能不足。这些结果说明，在严重AS合并单支LAD中间病变的症状性患者中，症状严重程度主要与患者整体特征和瓣膜测量值相关，而非与单个心外膜病变的解剖或压力生理指标相关。

主要技术方法

研究者采用了以下关键技术方法：单中心前瞻性注册登记（来源：波兰克拉科夫三级转诊中心，2018年1月至2020年1月）；侵入性生理测量（压力导丝记录静息iFR和静脉腺苷（140 μg/kg/min）诱导最大充血时的FFR）；定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography, QCA）评估直径狭窄率和病变长度；经胸超声心动图（连续方程计算AVA）；多变量logistic回归模型（包括年龄、性别、左室射血分数、AVA、直径狭窄率、病变长度，分别纳入FFR或iFR），以及嵌套模型比较（似然比检验、Akaike信息准则、C统计量）、bootstrap内部验证、敏感性分析和探索性接受者操作特性曲线分析。

研究结果

3.1 研究队列与症状负担：221例接受生理评估的严重AS患者中，190例具有单一LAD病变并纳入分析；无患者贡献超过一个LAD病变。所有患者均有症状（CCS II–IV级），其中CCS III–IV级心绞痛占56.3%，NYHA III–IV级功能受限占80.0%。

3.2 按心绞痛严重程度的特征：与CCS II级患者相比，CCS III–IV级患者年龄更大（中位85岁对比75岁，p<0.001），实测AVA更小（0.50对比0.60 cm²，p<0.001），但峰值跨主动脉瓣压差反而更低（89对比96 mmHg，p=0.024），平均压差无显著差异；FFR、iFR、直径狭窄率和病变长度在两组间无显著差异，提示LAD病变的解剖和压力生理特征与心绞痛严重程度无关。

3.3 与CCS III–IV心绞痛相关的因素：多变量logistic回归（185例完整病例）显示，年龄（每10岁OR=3.00，95% CI 1.84–4.87）和较小实测AVA（每0.1 cm²减小OR=1.39，95% CI 1.08–1.79）是严重心绞痛的独立相关因素，而FFR、iFR、直径狭窄率和病变长度均无独立关联。将AVA加入由年龄、性别和LVEF组成的临床模型可显著改善模型拟合（似然比χ²=6.67，p=0.010），优化校正C统计量从0.761增至0.787；进一步加入病变形态或FFR/iFR无增量价值。

3.4 功能受限：NYHA III–IV级患者同样年龄更大（84岁对比76岁，p=0.003）且AVA更小（0.50对比0.60 cm²，p=0.008），但多变量调整后无任何变量达到统计学显著；事后效能分析显示该次要分析检验效能低（年龄约38%，AVA约24–25%，FFR约16%，iFR约11%），因此阴性结果不能解释为无关联。

3.5 综合症状表型分析：根据CCS和NYHA分级将患者分为四种表型（CCS II/NYHA II、CCS II/NYHA III–IV、CCS III–IV/NYHA II、CCS III–IV/NYHA III–IV），年龄和实测AVA在四种表型间差异显著（均p<0.001），而FFR和iFR分布无显著差异（p分别为0.46和0.48）。模型预测概率显示，较小AVA与严重心绞痛的关联强于与严重功能受限的关联。

3.6 敏感性和探索性分析：以平均跨瓣压差替代AVA未发现平均压差与严重心绞痛相关；额外调整房颤、慢性阻塞性肺病和估算肾小球滤过率后，较小AVA仍与严重心绞痛相关（OR=1.44，p=0.008），FFR/iFR仍无关联；以体表面积校正的AVA也仍相关（OR=1.68，p=0.013）。在保留射血分数（≥50%）的亚组（n=84）中，较小AVA仍与严重心绞痛相关（FFR模型OR=1.65，p=0.021；iFR模型OR=1.64，p=0.021），而FFR和iFR均无关联。交互作用分析未显示AVA与射血分数、跨瓣压差、FFR或iFR之间存在显著交互。探索性ROC分析显示年龄和AVA对严重心绞痛有中等区分度（AUC明显>0.5），而FFR和iFR的AUC接近0.50。将分析扩展到所有经评估的LAD和非LAD病变，采用广义估计方程（GEE）模型考虑患者内病变聚集后，仍未见FFR或iFR与症状严重程度相关。

讨论总结与结论

讨论部分指出，在严重AS患者中，症状可能是瓣膜梗阻、心室重构、冠状动脉血流动力学改变和微血管功能障碍共同作用的结果。年龄的独立关联可能反映衰弱、弥漫性动脉粥样硬化负担、微血管功能障碍等未测量因素；较小AVA与心绞痛的关联需谨慎解释，因为连续方程AVA具有流量依赖性，且本研究未直接测量经瓣膜流量和冠状动脉微血管功能，因此不能确立固定瓣膜梗阻为心绞痛机制。FFR和iFR仍是评估病变水平血液动力学意义的重要工具，但不应单独用于推断该病变是否为患者心绞痛的原因；微血管功能障碍可能影响FFR所依赖的充血反应，而CFR和IMR未测量，故不能排除微血管缺血机制。NYHA分析因案例数少而效能不足，其阴性结果应视为探索性。研究结论翻译如下：在这个已经症状性的严重高跨瓣压差AS合并单一LAD中间病变队列中，更严重的心绞痛与年龄较大和实测AVA较小独立相关，而LAD病变形态和心外膜压力衍生指标（包括FFR和iFR）无独立关联。由于连续方程AVAs具有流量依赖性且未直接测量经瓣膜流量，该关联不能证明更大的固定瓣膜梗阻导致心绞痛。同样，心绞痛严重程度与FFR/iFR无关联不应被解读为反对冠状动脉缺血机制或否定这些指标在病变水平评估中的价值。症状归因应整合瓣膜测量值（结合流量状态）、心室功能、患者特征、冠状动脉解剖、心外膜生理评估和潜在微血管机制。次要NYHA分析为探索性且效能不足，其阴性结果应相应解读。这些发现仅针对所研究的中间病变人群，并未比较CAD严重程度全谱系的症状负担。未来需纳入每搏输出量指数、冠状动脉血流储备（CFR）和微循环阻力指数（IMR）的大型前瞻性研究，以阐明症状严重程度的机制。