致编辑
我们感谢Dar博士和Khan博士对我们文章《年轻年龄与基加利大学教学医院2型糖尿病患者的治疗和并发症结局相关》引用1所提出的深思熟虑的意见引用2。我们珍视这个机会来澄清所提出的方法论问题，并同意作者指出的几个问题对于解释我们的发现以及设计未来研究非常重要。然而，我们想澄清的是，我们的研究是对常规收集的临床数据进行的横断面分析，旨在确定关联而非建立因果关系。事实上，我们明确承认无法从该研究设计中得出因果推论。
糖尿病病程
我们同意糖尿病病程是年龄与糖尿病并发症关系中的一个重要变量。在本回顾性分析所用的医疗记录中，糖尿病病程并非始终可得，因此无法纳入多变量模型。我们认识到，这可能是一个重要的残余混杂来源，特别是因为高血糖暴露的持续时间与糖尿病并发症的发展密切相关。尽管如此，糖尿病病程的缺失并不会使观察到的年龄与所研究结局之间的关联失效。我们的发现是，在调整了数据集中可用的人口统计学、行为和与治疗相关的因素后，年龄仍与治疗结局和并发症相关。具体而言，与年龄≥65岁的患者相比，年龄小于50岁的患者治疗改善的调整患病率比为1.43（95% CI，1.07–1.92），而他们并发症的调整患病率比为0.59（95% CI，0.40–0.86）。
因此，我们同意这些估计值不应被解释为证明了年龄效应独立于所有可能的决定因素，特别是糖尿病病程。相反，它们表明了一种与年龄相关的模式，该模式在调整了本研究中可用的协变量后仍然存在。我们之前也曾强调，早发性糖尿病可能具有更具侵袭性的临床病程，而老年可能伴随着更大的累积性血管和肾脏脆弱性。这些机制是作为可能的解释而非确定的因果途径提出的。我们认为，将糖尿病病程、诊断年龄、纵向HbA1c轨迹以及累积高血糖暴露纳入未来的前瞻性研究，是卢旺达未来研究的重要优先事项。
治疗结局与死亡分类
作者提出了一个关于将随访期间死亡的患者分类为“未改善”的重要问题。我们同意死亡不应被解释为等同于血糖控制失败，并且我们承认死亡率与年龄密切相关。然而，我们的目的并非将死亡描述为药物失败，也非暗示死亡率是HbA1c反应的直接衡量标准。相反，治疗结局被操作化为一个二元临床结局，其中改善需要血糖获益的证据，定义为达到HbA1c <7.0%或至少降低1.0个百分点。未满足任一标准的患者，包括死亡患者，因此被归类为未改善。这一定义在研究方法的先验中已明确说明，并在整个分析中一致使用。
我们承认，将死亡率与缺乏血糖改善相结合形成了一个复合终点，并且该终点与年龄的关联可能部分反映了与较高年龄相关的较高潜在死亡风险。这是一个重要的解释性考量。然而，这并不构成证据表明观察到的年龄关联必然是人为造成的。治疗结局应被理解为一种不良临床结局的实用复合指标，而非药物疗效的纯粹衡量标准。因此，我们同意未来的研究应分别报告死亡率，包括每个年龄组中死亡的数量和比例，并应区分血糖反应与生存结局。一个包含竞争风险或时间至事件分析的纵向设计将为解决这个问题提供更为有力的框架。
治疗改善的定义与均值回归
我们也理解对于均值回归的担忧。纳入≥1.0个百分点的降低标准是为了识别那些尚未达到传统HbA1c目标但具有临床意义改善的患者。第二个标准，HbA1c <7.0%，是根据常用的血糖治疗目标选择的。我们同意，绝对降低标准可能有利于基线HbA1c较高的患者，因为他们有更大的空间实现数值上的大幅降低。这是使用相对于基线的变化测量时的固有考量，在观察性研究中尤其相关。然而，重要的是，该标准是与基于目标的定义联合使用，而非作为改善的唯一指标。
我们进一步承认，已发表的文章中未按年龄组呈现基线HbA1c的分布。因此，我们无法排除基线血糖严重程度的差异导致了观察到的年龄与治疗结局之间的关联。这是一个合理的局限性，并强调了未来分析需要明确纳入基线HbA1c，最好使用HbA1c的连续变化、重复测量或考虑基线HbA1c和测量间隔时间的模型。我们的研究认识到回顾性医疗记录数据的局限性以及无法进行因果推断的问题。
HbA1c值30.0%
我们同意HbA1c值30.0%值得特别关注。已发表的数据集报告HbA1c值范围为5.8%至30.0%，中位数为8.5%，四分位距为7.0%–11.0%。来信恰当地强调了核实极端实验室观测值的重要性，特别是对于HbA1c，因为分析干扰和测定特定的报告限值可能影响非常高的值。我们同意，如果像对极端肌酐值所做的那样，明确记录这一极端HbA1c观测值的验证过程，原稿将会更好。肌酐值1333.4 μmol/L已对照原始文件进行验证，并予以保留，因为它代表了一名因长期糖尿病而继发终末期肾病的患者。
因此，我们认为作者的观察是一个有用的数据质量考量，而非其本身作为主要发现无效的证据。该HbA1c值保留在描述性数据集中，主要推断分析基于预先定义的分类治疗结局，而非将HbA1c视为连续结局。尽管如此，对照原始实验室记录和测定特征验证极端HbA1c观测值将增强对基础数据的信心，并应纳入未来分析。
年龄关联的解释
我们同意来信作者的观点，即观察到的关联不应被解释为表明实足年龄本身在生物学上“驱动”了治疗反应或并发症。我们的研究是观察性和横断面性的，并且一些潜在相关的变量，包括糖尿病病程，无法获得。原稿本身明确承认了与回顾性记录、样本量、样本量、可推广性和因果推断相关的局限性。同时，核心的实证观察仍然相关：在这组在基加利大学教学医院接受治疗的患者队列中，在调整了测量的人口统计学、行为和与治疗相关的因素后，较年轻的年龄始终与更有利的治疗和并发症结局相关。年龄是唯一在各自多变量模型中与两种结局均保持统计学关联的变量。因此，我们认为最恰当的解释是，在可用于调整的变量范围内，年龄与所测量的结局独立相关，而非年龄单独导致了观察到的差异。这一区分很重要，并且符合本研究的观察性性质。
我们感谢来信作者建议按年龄分层报告糖尿病病程、基线HbA1c，并按年龄组分别报告死亡率。这些变量将显著加强未来的研究。一个包含诊断年龄、糖尿病病程、基线和系列HbA1c测量、治疗变化、依从性、并发症和死亡率的前瞻性、多中心卢旺达队列将特别有价值，以确定在考虑累积糖尿病暴露和纵向疾病轨迹后，我们研究中观察到的与年龄相关的模式是否仍然存在。
总之，我们感谢作者提出这些重要的方法论考量。我们同意他们指出了可以加强证据的领域，特别是通过更全面临床数据的纵向研究。然而，我们坚持认为，我们的发现为在CHUK接受治疗的T2DM患者中，治疗和并发症结局存在与年龄相关的模式提供了有用的证据。适当的解释是关联而非因果，上述讨论的局限性应指导而非否定对这一发现的解释和进一步研究。
作者贡献
AIA：概念化；数据管理；正式分析，调查；方法论；项目管理；软件；监督；验证；可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。APNK：正式分析；调查；方法论；资源；软件；验证；可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。DI：正式分析；调查；方法论；资源；软件；验证；可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。MN：正式分析；调查；方法论；资源；软件；验证；可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。AT：正式分析；调查；方法论；资源；软件；验证；可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。HOA：可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。AOO：可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。NAO：可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。MAG：正式分析；数据管理；方法论；软件；验证；可视化；撰写–原稿；撰写–审阅和编辑。
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作者声明不存在需要披露的利益冲突。
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