《Diabetology》：Association of SGLT2 Inhibitor Use with Leukocyte Telomere Length in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with and Without Chronic Kidney Disease
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目的： 本研究旨在根据慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的存在与否及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂的使用情况，探讨2型糖尿病（type 2 diab
目的： 本研究旨在根据慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的存在与否及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂的使用情况，探讨2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者的端粒长度特征。
材料与方法： 研究纳入100例T2DM患者，根据是否存在CKD分为两组（每组50例）。评估了肾功能参数、尿白蛋白-肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）、心血管疾病的存在情况以及白细胞端粒长度（leukocyte telomere length, LTL）。端粒长度通过单色多重定量聚合酶链反应（monochrome multiplex quantitative polymerase chain reaction, MMqPCR）测量，并计算T/S比值及残余端粒长度（ΔT/S）。此外，还分析了SGLT2抑制剂治疗与端粒长度参数之间的关联。
结果： 经年龄校正后，CKD患者的残余端粒长度（ΔT/S）显著更低（p = 0.035），且病理性短端粒的出现频率更高（20.8% vs. 2.1%；p = 0.0076）。无论CKD状态如何，SGLT2抑制剂的使用均与更长的端粒长度相关。在仅限于CKD患者的多变量回归分析中，SGLT2抑制剂的使用与更长的白细胞端粒长度独立相关（B = 0.434；95% CI：0.227–0.642；p < 0.001）。
结论： 合并CKD的T2DM患者表现出更显著的年龄校正后端粒缩短，提示其生物学衰老加速。SGLT2抑制剂的使用与端粒长度的保留相关，且不受CKD状态影响，这可能表明该类药物对细胞衰老具有潜在影响。
一、研究背景与问题
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）最常见的慢性并发症之一，也是导致终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）的主要原因。T2DM与CKD共存会显著增加心血管并发症、残疾和死亡的风险，具有重大的医学和社会意义。尽管现代肾脏保护策略已得到实施，但相当比例患者的CKD仍持续进展，凸显了识别新的肾脏损伤生物标志物和分子机制的迫切需求。
当前研究的一个有前景的方向是细胞衰老研究。T2DM和CKD特征性的慢性炎症、氧化应激、高血糖和代谢紊乱已被证明可促进端粒加速缩短。端粒是维持基因组稳定性的特化核蛋白结构，其缩短被视为生物学衰老的综合标志，并与肾功能受损、糖尿病肾病进展及心血管并发症风险增加相关。
残余端粒长度（ΔT/S）最近被用于更准确地评估端粒长度。该参数反映个体端粒长度与其相应年龄预期值之间的偏差，能够评估不能单纯归因于时序性衰老的不成比例的端粒缩短，可能提供更具信息量的生物学年龄标志。
SGLT2抑制剂目前是T2DM合并CKD患者治疗的关键组成部分。大型随机临床试验已令人信服地证明其降低CKD进展、心血管事件和心力衰竭住院风险的能力，该类药物已被纳入当前国际指南。除已确立的心血管和肾脏保护作用外，近期实验研究表明SGLT2抑制剂可能通过减少氧化应激、抑制慢性炎症、降低DNA损伤和衰老标志物（γ-H2AX、p21、p16）的表达以及改善细胞稳态来影响细胞衰老。这些机制被假设有助于端粒长度的保留和生物学衰老的延缓。
然而，关于SGLT2抑制剂对T2DM合并CKD患者端粒长度潜在影响的临床数据仍然有限。阐明这一问题可能有助于加深对该类药物潜在抗衰老（geroprotective）特性的理解，并拓宽对其肾脏保护作用机制的现有认识。
二、研究设计与主要结论
研究人员开展了一项纳入100例T2DM患者的横断面研究，根据CKD存在与否分为两组（每组50例）。CKD定义为估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≤60 mL/min/1.73 m2和/或尿白蛋白-肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）≥30 mg/g，符合KDIGO 2024指南。研究评估了肾功能参数、UACR、心血管疾病存在情况及白细胞端粒长度（leukocyte telomere length, LTL），并分析了SGLT2抑制剂治疗与端粒长度参数的关联。
研究得出以下主要结论：CKD状态在多变量分析中与更短的白细胞端粒长度相关；病理性短端粒在CKD患者中显著更常见；SGLT2抑制剂的使用与T2DM患者更长的端粒长度相关，且不受CKD状态影响；在T2DM合并CKD患者中，多变量回归分析显示SGLT2抑制剂的使用与更长的白细胞端粒长度独立相关。这些发现表明，肾脏受累与加速的生物学衰老相关，且SGLT2抑制剂可能具有潜在的抗衰老效应。
三、关键技术方法
研究人员采用了以下主要技术方法：使用CKD-EPI方程计算eGFR，采用URiSCAN Optima分析仪测定UACR；通过葡萄糖氧化酶酶法测定血浆葡萄糖浓度，免疫学法测定糖化血红蛋白（HbA1c）；白细胞端粒长度采用单色多重定量聚合酶链反应（MMqPCR）测量，计算相对端粒-单拷贝基因比值（T/S ratio），DNA从外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）中提取；残余端粒长度（ΔT/S）通过年龄→T/S的线性回归模型计算，反映个体端粒长度与年龄预期值的偏差，病理性短端粒定义为ΔT/S的Z-score < ?1。研究样本来自乌克兰的T2DM患者队列。
四、研究结果
1. 临床和生化特征比较
研究人员分析了T2DM患者根据CKD存在与否的临床和生化特征。结果显示，合并CKD的T2DM患者显著年长，糖尿病病程更长。BMI和血糖控制（HbA1c）在两组间无显著差异。肾功能参数差异显著：CKD患者的eGFR显著更低，UACR显著更高。经年龄和其他临床特征校正后，CKD状态仍与白细胞端粒长度显著相关（B = ?0.583；95% CI：?0.923至?0.243；p < 0.001）。心血管合并症在CKD组中显著更常见，性别分布在两组间相似。
2. 端粒长度比较
CKD患者的中位端粒长度（T/S比值）低于非CKD患者（0.56 [0.38; 0.74] vs. 0.89 [0.60; 1.40]），但差异未达统计学意义（p = 0.21）。经年龄校正后（ΔT/S），CKD患者的值显著更低（p = 0.035）。病理性短端粒在CKD患者中占20.8%，而非CKD患者中仅占2.1%（p = 0.0076）。
3. eGFR分层探索性分析
按eGFR类别分层的探索性分析显示，G3a（n = 28）、G3b（n = 16）、G4（n = 3）和G5（n = 3）的中位T/S比值分别为0.534、0.573、0.747和0.677，未观察到端粒长度随eGFR下降而一致降低的趋势。Spearman相关分析未发现eGFR与白细胞端粒长度之间的显著关联（ρ = ?0.160；p = 0.267）。鉴于G4和G5类别患者数量较少，这些发现应谨慎解读。
4. SGLT2抑制剂使用与端粒长度的关联
在总体队列中，接受SGLT2抑制剂治疗的患者T/S比值显著高于未接受该治疗的患者（1.27 [0.90; 1.50] vs. 0.57 [0.46; 0.65]；p < 0.001）。经年龄校正后，残余端粒长度（ΔT/S）在接受SGLT2抑制剂的患者中也更高（0.18 [0.05; 0.41] vs. ?0.14 [?0.39; 0.07]；p = 0.01）。按CKD状态和SGLT2抑制剂使用情况分为四个亚组后，在CKD患者中，接受SGLT2抑制剂者的中位T/S比值为0.89 [0.79; 1.10]，未接受者为0.55 [0.31; 0.68]；在非CKD组中，相应值分别为1.37 [0.96; 1.53]和0.59 [0.54; 0.63]（p < 0.05）。在CKD患者中，SGLT2抑制剂使用与T/S比值的相关系数为r = 0.50（p ≤ 0.01），非CKD患者中为r = 0.60（p ≤ 0.01）。二甲双胍使用仅在非CKD组中与端粒长度正相关（r = 0.33；p ≤ 0.05）。
5. 多变量线性回归分析
在T2DM合并CKD患者（n = 48）中进行的多变量线性回归分析纳入年龄、eGFR、SGLT2抑制剂使用、BMI、T2DM病程、心血管疾病状态、UACR和二甲双胍使用。SGLT2抑制剂使用是该模型中唯一显著的预测因子（B = 0.434；95% CI：0.227–0.642；p < 0.001），模型解释了T/S比值40.8%的方差（R2 = 0.408）。
五、讨论总结与结论翻译
讨论部分总结： 本研究发现T2DM合并CKD患者经年龄校正后残余端粒长度显著更低，病理性短端粒频率更高，提示肾脏受累与加速的生物学衰老相关。这一发现与CKD作为伴随慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和细胞衰老激活的系统性病理过程的概念一致。SGLT2抑制剂使用与更长的端粒长度相关，且在多变量回归中仍是唯一独立预测因子。这一结果与Zhang等人的随机安慰剂对照研究一致，该研究发现26周恒格列净（henagliflozin）治疗伴随端粒长度增加。然而，由于研究为横断面设计且缺乏治疗持续时间信息，不能推断因果关系。eGFR分层分析未发现端粒长度与肾功能损害严重程度的一致关系，但样本量限制（尤其G4和G5类别）降低了统计效能。研究局限性包括横断面设计、样本量相对较小、CKD与非CKD组间年龄差异显著、缺乏SGLT2抑制剂治疗持续时间信息以及观察性研究无法进行因果推断。
结论部分翻译：
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CKD状态在多变量分析中与更短的白细胞端粒长度相关。然而，两组间显著的年龄差异限制了直接比较，解读这些发现时应予以考虑。
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病理性短端粒在CKD患者中显著更常见。
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SGLT2抑制剂的使用与T2DM患者更长的端粒长度相关，且不受CKD状态影响。
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在T2DM合并CKD患者中，多变量回归分析显示SGLT2抑制剂的使用与更长的白细胞端粒长度独立相关。
