社会健康决定因素驱动的儿童视网膜母细胞瘤诊断与结局差异

《Children》：Social Determinants of Health-Driven Disparities in Pediatric Retinoblastoma Diagnosis and Outcomes

　　

背景：视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，若及时诊断和治疗则高度可治愈。尽管治疗手段不断进步，不同人群在疾病表现、眼球保留（globe preservation）和生存方面的差异仍然持续存在。社会健康决定因素（social determinants of health, SDOHs）可能通过影响医疗可及性、诊断及时性、治疗依从性以及专科服务的可获得性而导致这些差异。本范围综述（scoping review）考察了当前关于SDOHs与儿童视网膜母细胞瘤诊断、治疗及临床结局之间关联的文献。方法：检索数据库包括PubMed、ScienceDirect、Embase和Scopus，并以Google Scholar作为补充来源。纳入标准为2000至2026年发表的经同行评议的英文原创研究，且须评估至少一项SDOHs并报告单侧或双侧视网膜母细胞瘤儿科患者的临床或照护相关结局。研究按照预设的纳入和排除标准进行筛选。结果：在纳入数据库中共识别出909条记录，去除110条重复记录，筛选799篇标题和摘要，评估86篇全文的合格性。最终共32项研究符合纳入标准，涵盖北美、亚洲、欧洲、南美和非洲共25,281例儿科患者。社会经济地位（socioeconomic status, SES）是最常被评估的SDOH（n = 25），其次为地理因素（n = 19）、教育（n = 11）、族裔（n = 10）、种族（n = 8）和保险状况（n = 6）。较低的社会经济地位、农村居住、教育机会有限、保险覆盖不足以及种族或族裔差异与诊断延迟、就诊时疾病晚期、眼球摘除（enucleation）增加、治疗放弃、复发和死亡相关。全球差异尤为显著，高收入国家报告的3年生存率为99.5%，而低收入国家为57.3%。农村居住与更高的癌症特异性死亡率相关（aHR, 6.12; 95% CI, 2.01–18.59），而非都市居住与保留眼球治疗后更高的局部复发几率相关（aOR, 8.66; 95% CI, 1.96–38.29）。结论：现有文献表明，与多种SDOHs相关的儿童视网膜母细胞瘤结局存在显著差异。这些关联可能反映了早期识别、及时诊断、获得专科治疗及完成治疗方面相互交织的障碍。然而，研究人群、医疗体系和临床特征的差异限制了对这些情况潜在机制的确定性结论。针对经济和地理障碍、医疗可及性、早期症状识别以及文化响应性支持的战略可能有助于减少差异并改善视网膜母细胞瘤患儿的生存和眼球保留。未来工作应优先考虑公平获得专科或三级视网膜母细胞瘤照护，并加强对面临社会经济、地理和文化障碍家庭的支持。需要利用标准化的临床和个体层面社会经济数据开展进一步研究，以更好地描述SDOHs之间复杂的相互作用，并确定针对性的干预措施以改善不同患者人群的结局。

引言部分介绍了视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是起源于神经视网膜内未成熟神经内分泌细胞的原发性眼内恶性肿瘤，其发病机制主要由RB1抑癌基因双等位基因失活驱动。该病约占所有儿童癌症的2.5%–4%，发病率约为每百万儿童2–5例，约每14,000–18,000活产中1例，主要影响幼儿，平均诊断年龄在三岁之前，约三分之二病例在两岁前诊断，超过90%在五岁前诊断。成人型视网膜母细胞瘤发病率极低。肿瘤临床表现高度异质，分为单侧、双侧和三侧型，发生率分别约为60%–70%、30%–40%和5%–13%。约70%–75%为单侧散发性，其余25%为双侧遗传性，双侧视网膜母细胞瘤几乎均为遗传性，由种系RB1双等位基因突变引起，通常比单侧散发病例发病更早。最常见症状为白瞳症（leukocoria）和斜视（strabismus），白瞳症是最主要的首发症状。尽管可能致命，但在高收入国家（high-income countries, HICs）早期发现并及时治疗的生存率高达97%，而在低收入国家（low-income countries, LICs）诊断延迟和治疗可及性缺乏可使生存率降至50%以下。治疗主要旨在预防转移和死亡，眼球摘除（enucleation）是有效的救命治疗，但由于导致永久性视力丧失，临床上通常优先选择保眼方法，包括静脉化疗、动脉内化疗、眼内化疗、冷冻治疗、经瞳孔温热疗法、外照射放疗和巩膜敷贴放疗。早期发现和治疗可使保眼治疗更有效并降低眼球摘除的必要性。视网膜母细胞瘤的临床分期对确定治疗和预后至关重要，历史上曾使用Reese–Ellsworth（R-E）分组系统，20世纪90年代开发了国际眼内视网膜母细胞瘤分类（International Intraocular Retinoblastoma Classification, IIRC），2005年修改为眼内视网膜母细胞瘤分类（Intraocular Classification of Retinoblastoma, ICRB），目前IIRC和ICRB均广泛使用，均将视网膜母细胞瘤分为A–E组，A–C组眼球保留率超过90%，D组仅47%–71%，E组因疾病严重程度最常需要眼球摘除。根据世界卫生组织的定义，社会健康决定因素（SDOHs）是人们出生、生活和工作的社会条件，包括获得金钱或权力等生存资源的机会，这些社会因素对疾病进程有显著且有时是有害的影响。全球健康资源可及性呈梯度分布，社会经济地位（SES）较高者获得更好的医疗选择，随着SES降低，资源可获得性也随之降低。种族、族裔、性别、最高教育水平、家庭和生活方式以及其他环境因素等SDOHs可影响视网膜母细胞瘤患者的诊断时间、生存和预后。尽管诊断和治疗取得进展，不同人群的结局差异仍然存在。本范围综述旨在梳理关于视网膜母细胞瘤健康差异的当前证据，并考察SDOHs如何影响诊断、治疗和临床结局。

方法部分说明本研究采用范围综述（scoping review）方法，按照PRISMA-ScR 2020声明和报告指南进行，研究方案在OSF注册。检索PubMed、Embase、Scopus和ScienceDirect，使用与视网膜母细胞瘤和SDOHs相关的核心检索词，Google Scholar仅用于初步背景研究和识别潜在相关文献，未进行完全系统检索。检索策略将“retinoblastoma”与社会经济地位、保险状况、种族、族裔、城市化、农村性、居住地、教育以及SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）计划等相关术语结合。记录合并后去除重复，由两名作者独立进行标题和摘要筛选，分歧由第三名评审者解决，全文筛选同样由两名评审者独立进行。纳入标准为诊断为单侧或双侧视网膜母细胞瘤的儿童，任何IIRC/ICRB/R-E分类；仅纳入明确评估至少一项SDOH（包括SES、种族、族裔、语言或教育障碍、地理位置或社会背景）的原创临床或流行病学研究；须报告至少一项临床或照护相关结局，如眼球保留、总生存或疾病特异性生存、诊断时分期、治疗方式或诊断或治疗时间；纳入队列、病例对照、横断面、登记库或大型病例系列研究；仅纳入2000至2026年发表的经同行评议的英文文章。排除标准包括仅关注眼外视网膜母细胞瘤、无眼内数据的三侧视网膜母细胞瘤或无法分离视网膜母细胞瘤特异性数据的混合儿童癌症人群；动物研究、实验室研究以及无患者层面临床结局的遗传或机制研究；未评估SDOH或仅提及SDOH而未分析其与临床结局关系的研究；仅限诊断准确性、发病率、影像学表现或分子标志物而无相应临床或照护相关结局的报告；少于10例患者的病例报告或极小病例系列；综述、社论、评论、无完整数据的会议摘要、非同行评议、非原创研究以及数据不足以提取的文章。数据由两名独立评审者使用标准化、预试验的提取表收集，涵盖研究特征、患者和疾病特征、SDOHs、治疗变量和临床结局五个领域，分歧通过讨论和与第三名评审者共识解决。数据采用叙述性综合，SDOHs按个体、社区或国家层面分组。

结果部分报告检索共识别909篇文章，去除110篇重复后筛选799篇标题和摘要，排除713篇，评估86篇全文，排除54篇（缺乏全文或完整数据集12篇、无法从更广泛癌症组中提取视网膜母细胞瘤数据13篇、与SDOH缺乏明确联系或仅提及而未纳入分析15篇、超出指定日期范围5篇、缺乏原始数据且非原创临床或流行病学研究12篇），最终32篇文章符合所有纳入标准。32项研究均满足预设纳入标准，几乎所有研究均包含双侧和单侧视网膜母细胞瘤。人群部分显示研究涵盖从婴儿到19岁的广泛儿科患者，代表包括黑人、西班牙裔、白人、亚裔和土著人群在内的多样种族和族裔群体，以及高、中、低收入国家人群，样本量从53到4351不等，共包括25,281例视网膜母细胞瘤患者，平均样本量为790例。地理位置部分显示北美代表性最高，共13项研究，包括美国11项、加拿大1项和危地马拉1项，多数利用机构数据或SEER、NCDB等国家登记库；亚洲8项，涉及台湾、中国、印度、斯里兰卡、蒙古和土耳其；欧洲1项（英国）；南美2项（巴西）；非洲2项（加纳和尼日利亚）；另有6项研究使用多国队列。尽管包含多国研究，文献仍不成比例地集中于高收入地区，尤其是北美。研究设计部分显示回顾性研究最常见（n = 22），其中单中心回顾性研究11项、多机构回顾性研究11项；7项研究采用横断面设计；1项纵向队列研究评估城乡居住对生存的影响；2项前瞻性研究追踪初治患者以评估治疗结局。社会健康决定因素部分显示SES最常被考察（n = 25），通过家庭收入水平、社区层面因素或国家总收入评估；地理因素包括居住城市化/农村性、就医旅行负担和距专科中心距离（n = 19）；教育水平（n = 11）多通过父母教育程度或社区教育机会评估；族裔（n = 10）、种族（n = 8）和保险状况（n = 6）也被考察，保险状况通过未保险、公共保险或私人保险确定。共同发现部分指出，纳入研究还一致报告了视网膜母细胞瘤表现、遗传原因、肿瘤特征、治疗方法和预后的常见特征。32项研究的建议涉及公众意识、早期症状识别、常规筛查、一线医护人员培训、转诊至专科中心、治疗放弃预防、心理社会支持和照护经济障碍，但并非所有建议均被直接评估。印度一项研究评估了包括经济援助、旅行支持、住宿、患者导航和咨询在内的支持计划，治疗依从性从标准照护的67%提高到支持计划的78%，但差异无统计学意义（p = 0.2），旅行支持显著减少了距离相关脱落（p = 0.001）；另一项研究报告治疗放弃率从2008年的71.4%降至2011年的16.7%；危地马拉一项研究评估多语言公共教育方法，促进了至少两名土著儿童的早期诊断和转诊；其他研究考察了台湾全民健康保险体系和斯里兰卡集中化视网膜母细胞瘤照护模式下的结局。这些发现提供了特定环境下的项目证据，但并未确立每项推荐策略在不同医疗体系中均有效。

讨论部分指出，本综述发现SDOHs可能直接影响结局，但更常见的是这些因素影响医疗可及性以及诊断和治疗的及时性，形成最终影响疾病严重程度和生存的级联事件。SES与财富部分指出，SES和财富是研究最频繁的SDOHs，是视网膜母细胞瘤结局的主要预测因素，可从国家收入水平、社区或地区水平以及个体家庭财富三个层面分析。全球范围内，国家收入水平与视网膜母细胞瘤生存强烈相关，一项纳入149个国家4064例初治视网膜母细胞瘤儿童的研究显示，估计3年总生存率在高收入国家为99.5%、中高收入国家为91.2%、中低收入国家为80.3%、低收入国家为57.3%；低收入国家49.1%的儿童就诊时存在眼外疾病，而高收入国家仅为1.5%；低收入国家转移相关死亡高9–10倍。地区层面，使用SEER数据库的研究发现低SES儿童在调整肿瘤大小后眼球摘除几率显著更高，晚期疾病就诊几率更高，低机会社区儿童晚期疾病就诊几率高1.62倍。个体家庭财富和治疗费用负担是诊断延迟和治疗放弃的主要驱动因素，个体家庭经济困难是治疗放弃的主要原因，在资源有限环境中占治疗放弃总数的30%–69%。地理与城市化部分指出，地理位置和城市化与医疗可及性、治疗完成和总生存强烈相关，农村性常导致地理隔离和治疗的身体和经济障碍，农村儿童更可能出现诊断延迟和晚期就诊，专科眼科治疗中心可及性有限也减少了保眼治疗机会，导致眼球摘除率更高。美国SEER分析显示农村与城市居住相比，癌症特异性死亡风险更高（调整风险比6.12; 95% CI, 2.01–18.59）；另一项NCDB研究显示非都市与都市居住相比，接受初次保眼治疗的患者局部肿瘤复发几率更高（调整比值比8.66; 95% CI, 1.96–38.29）；一项SEER分析发现非都市居住与接受保眼化疗几率较低（aOR: 0.63; p = 0.015）和眼球摘除几率较高（aOR: 1.45; p = 0.002）相关，且地理与手术管理的关联因种族而异，非都市县的非白人儿童眼球摘除几率更高（aOR: 1.79; p = 0.015）。国际研究也呈现相同趋势，蒙古大多数患者居住在农村，95%儿童就诊时已为晚期疾病，导致高眼球摘除率；印度研究将农村居住确定为治疗放弃的最强预测因素；加纳研究报告因长途旅行和高旅行负担导致放弃率超过50%；多国研究显示地理区域和大陆居住对就诊时疾病分期的影响大于单纯旅行距离。种族与族裔部分指出，美国多项研究报告黑人儿童5年生存率低于白人儿童，黑人和亚裔及西班牙裔儿童即使在调整疾病严重程度后眼球摘除几率也显著高于白人儿童，西班牙裔儿童更可能晚期就诊，一项1404例队列中西班牙裔儿童眼外疾病就诊几率高2.21倍；中国少数民族尤其是藏族儿童因地理隔离和较低教育程度而诊断滞后时间更长；加拿大研究发现任何非白人种族仍是死亡的预测因素，尽管存在全民公共资助医疗覆盖；全球范围内亚裔和西班牙裔儿童转移相关死亡风险高3倍以上，危地马拉土著儿童死亡率显著高于非土著儿童。这些发现表明视网膜母细胞瘤结局差异不仅限于医疗可及性，还反映更广泛的结构和社会不平等。然而，一些证据表明这些差异可通过干预减少，英国一项研究发现族裔与晚期疾病无显著关联，提示通过国家卫生服务体系公平获得初级医疗可能减轻种族和族裔差异；在专科三级中心治疗与不同种族间更公平的眼球保留结局相关。教育与机会部分指出，较低教育程度和社区机会常被确定为晚期D组或E组视网膜母细胞瘤就诊的强预测因素。巴西研究中父母教育程度较高与死亡风险降低89%相关；美国研究显示县级教育程度与晚期疾病和眼球摘除率正相关；语言障碍和语言能力缺乏是导致治疗和诊断延迟的重要因素，尤其在移民人口众多和多种土著语言的国家；使用儿童机会指数（Child Opportunity Index）的研究发现低机会社区儿童晚期疾病就诊几率显著更高，教育机会是最强的社区层面肿瘤严重程度预测因素；在资源有限环境中，父母教育程度较低通过降低对白瞳症等早期体征的认识和限制父母导航医疗系统的能力而导致诊断延迟；父亲教育超过9年是生存的独立预测因素，使死亡风险降低89%；斯里兰卡和英国研究提示高国家识字率和全民医疗体系可大幅降低教育差异对诊断和临床结局的影响。医疗可及性与保险部分指出，保险状况是视网膜母细胞瘤结局的强预测因素，美国研究显示政府资助或非私人保险儿童更可能诊断延迟和眼外疾病就诊，而私人保险儿童更可能获得更好结局包括较低眼球摘除率；台湾实施全民健康保险使总生存率从63.4%提高到89.1%；土耳其政府资助医疗体系与高收入国家相当的生存结局相关；尼日利亚研究将缺乏医疗保险和高费用确定为及时治疗的主要障碍；英国证据表明通过国家卫生服务体系全民获得医疗使社会经济地位和族裔对诊断时疾病分期的影响最小化；但加拿大和斯里兰卡研究提示仅靠医疗覆盖无法消除差异，地理障碍和早期症状认识有限继续延迟诊断并恶化结局。家族因素与人口学特征部分指出，美国研究发现男性儿童总死亡率和生存率劣于女性儿童，女性诊断平均年龄更小；巴西研究显示家庭构成显著影响结局，有超过一名5岁以下儿童的家庭中视网膜母细胞瘤患儿死亡风险高213%，家庭拥挤和缺乏电力、水等基本服务也增加死亡和治疗放弃；父母就业与医疗可及性差异相关；危地马拉父亲从事农业与较高死亡率和较晚就诊显著相关；遗传性也是重要人口学因素，有视网膜母细胞瘤家族史或双侧疾病儿童通常诊断中位年龄远早于散发性单侧疾病。文化与行为因素部分指出，文化信仰和行为因素与治疗方式决策及照护延迟一致相关。在多个低收入国家，父母拒绝眼球摘除和对治疗的犹豫显著导致治疗放弃率增加和疾病进展。印度父母拒绝眼球摘除约占治疗放弃的20%–27%，对手术的犹豫被确定为高风险病理的强预测因素；中国研究发现父母犹豫是高风险病理的最强预测因素，甚至超过社会经济地位和其他主要SDOHs；家庭可能将失去眼睛视为社会污名或治疗失败，导致完全停止照护；相反，土耳其对眼球摘除的文化接受被认为促成了接近90%的生存率；北印度研究显示当向家庭提供咨询和心理社会支持以解决文化信仰和经济恐惧时，依从性从67%提高到78%。

局限性部分指出，许多大型登记库研究使用ZIP码或社区收入等地区层面指标来描述人们生活的社会经济条件，这些指标确实反映社区层面富裕或贫困，但不一定反映个体患者或家庭社会经济状况，许多登记库研究缺乏个体社会经济数据，限制了对家庭层面社会经济因素如何促成观察到的差异的评估。研究常缺乏重要临床信息，包括疾病分期、遗传数据和家族史，单机构研究样本量相对较小，限制统计效力和发现的可推广性，病历不完整、父母回忆偏倚和随访时间短是其他局限性。当前文献的重要缺口是低资源环境代表性不足和个体层面社会经济数据有限，尽管本综述纳入多个地区研究，证据仍集中于北美和其他代表性较好的环境，一些全球或多国分析低估了低收入国家和面临最大照护障碍的人群，可能低估了SDOHs与视网膜母细胞瘤结局的真实关联。32项研究在人群、医疗体系、SDOH定义和报告的临床结局方面存在异质性，效应估计代表不同的关联指标包括风险比和比值比，反映不同患者亚组、比较组和结局定义，这种异质性限制了跨研究直接比较统计数据和广泛概括的能力。由于所有纳入研究均为观察性，无法建立个体SDOHs与视网膜母细胞瘤结局之间的因果关系，报告的关联可能受其他混杂因素影响。本范围综述未进行正式的质量和偏倚风险评估，因此应谨慎解释发现。此外，本综述严格的纳入标准可能排除了某些不完全匹配的相关研究，包括非英文文章或2000–2026年时间范围之外发表的研究，尽管使用综合检索策略检索多个数据库，仍可能未识别出其他合格研究。

结论与建议部分指出，尽管每项社会决定因素在许多研究中被独立评估，但发现一致表明这些因素很少单独作用，而是作为相互交织的因素起作用。低SES、农村居住、教育有限、保险覆盖不足和少数种族或族裔身份在人群中经常共存，造成及时诊断和治疗的累积性更大障碍。这些决定因素可能不是直接恶化视网膜母细胞瘤，而是与医疗可及性、诊断延迟、治疗依从性和转诊至专科中心的差异相关，这些差异反过来可能与更晚期疾病、更高眼球摘除率和更低生存率相关。纳入研究确定了与SDOHs差异相关的视网膜母细胞瘤诊断、治疗和结局差异。旨在改善医疗可及性和解决经济、地理和文化障碍的针对性策略可能有助于减少这些差异，但其有效性可能因环境而异。一些研究评估了解决这些障碍的具体方法，发现因环境而异，并非所有报告的改善均具有统计学意义或可归因于单一干预。作者还提出了许多其他可能有助于减少差异的广义干预措施，但未明确研究。首先，扩大全民健康覆盖和加强医疗基础设施，尤其在低收入国家，可减少经济障碍并改善专科照护可及性。常规儿科筛查包括定期访视时红光反射检查，以及针对白瞳症和斜视等早期体征的公众教育运动，可能有助于减少诊断延迟。对农村或服务不足社区家庭的额外支持包括交通援助、住房支持和及时转诊至专科中心，可改善治疗可及性并降低死亡率。心理社会咨询也应整合到照护中，以解决围绕眼球摘除的文化顾虑并减少治疗放弃。最后，未来研究应收集更全面的个体层面社会经济地位、保险和家族史数据，纳入遗传信息，并使用标准化临床分期系统，以更好地理解和解决导致视网膜母细胞瘤结局差异的社会健康决定因素。视网膜母细胞瘤患者需要及时准确的诊断和治疗以预防眼球摘除和死亡。确保公平获得早期发现、专科治疗和支持资源对于消除可预防差异和改善所有视网膜母细胞瘤患儿结局至关重要。通过解决这些不平等，医疗体系可朝着更公平、及时和有效的视网膜母细胞瘤照护迈进，改善全球受影响儿童的生存和生活质量。