实验性睡眠操纵与健康成人疼痛敏感性：以睡眠碎片化为重点的系统性聚焦综述

《Clocks & Sleep》：Experimental Sleep Manipulation and Pain Sensitivity in Healthy Adults: A Focused Review with Emphasis on Sleep Fragmentation

　　

背景/目的：实验性睡眠缺失可增加疼痛敏感性，但睡眠时长、连续性与睡眠结构常同时发生改变。本聚焦综述比较了健康成人中不同实验性睡眠操纵对疼痛结局的影响，尤其关注睡眠碎片化（sleep fragmentation, SF）及相关觉醒范式。方法：检索PubMed与Web of Science Core Collection至2026年9月16日；通过参考文献与引文核查补充识别额外报告。符合条件的研究按睡眠操纵类型、设计、疼痛模态及动态疼痛处理结局进行叙述性综合。设计类型包括随机或交叉平衡设计、其他受试者内或重复测量实验及平行组研究。结果：共52篇报告符合纳入标准。在合并重叠及嵌套发表后，形成40个发表家族，包含41个初步独立的受试者样本，约1083名具有可分析数据的受试者。非互斥类别包括：21篇关于完全睡眠剥夺（total sleep deprivation, TSD）或延长觉醒的报告，17篇关于部分睡眠限制（partial sleep restriction, PSR）或夜班暴露的报告，2篇直接评估SF的报告，10篇评估相关计划性或强制性觉醒范式的报告，6篇评估选择性睡眠分期干扰的报告，以及2篇来自初步独立样本、评估短时合并中断睡眠的报告。TSD与PSR显示最广泛的疼痛敏感性增加证据，但效应因模态与结局而异。两项直接SF报告均识别出至少一项痛觉过敏结局；觉醒相关文献具有提示性，但包含多篇来自共享样本的报告。合并方案未能将睡眠连续性与时长缩短相分离。结论：睡眠连续性中断可能促成痛觉过敏，但SF的独立效应仍不确定，因为直接证据有限，且觉醒方案通常同时改变睡眠时长、结构、应激或昼夜节律时相。

1. 1.
   引言

睡眠与疼痛之间存在复杂的双向关系。疼痛是干扰睡眠的主要因素，而睡眠障碍日益被认为不仅是疼痛的后果，更是增强疼痛敏感性的独立风险因素。实验研究常报道完全睡眠剥夺（TSD）和部分睡眠限制（PSR）会降低疼痛阈值或增加主观疼痛评分，提示充足睡眠在正常伤害性加工和疼痛调节中发挥重要作用。

既往系统综述和荟萃分析已确立急性或重复实验性睡眠缺失可增加疼痛敏感性。然而，既往综合主要涉及TSD和PSR，且常合并改变睡眠不同维度的方案，难以判断观察到的疼痛效应主要归因于时长缩短、连续性中断、结构改变还是上述变化的组合。

睡眠碎片化（SF）以相对保留总睡眠时间但反复夜间觉醒为特征，常见于老年人、痴呆患者及阻塞性睡眠呼吸暂停患者。一项纳入11名健康年轻女性的小型受试者内研究发现，实验性诱导的SF增加了对浅表痛和深部痛的敏感性。另一项针对年轻健康成人的研究发现，SF后冷痛强度增加，但冷痛耐受、压痛阈值和条件性疼痛调节（CPM）无显著变化。这些有限发现提示睡眠连续性中断可能影响伤害性加工，但尚不足以支持推广至全体健康成人。

多种生理和心理机制被认为与睡眠诱导的痛觉过敏有关，包括疼痛调节功能改变（如CPM和时间性总和（TS））、炎症介质（如白细胞介素-6（IL-6））升高、自主神经系统活动改变及氧化应激标志物升高。但这些发现来自有限数量的研究，睡眠障碍影响疼痛敏感性的机制尚未完全阐明。

睡眠连续性本身的贡献仍不确定。仅有两篇符合条件的报告直接评估了实验性SF对疼痛的影响，其他连续性相关证据来自计划性或强制性觉醒及分期靶向中断。本综述因此比既往睡眠缺失综述更聚焦，在现有证据允许处分离这些范式，并区分个体发表与独立受试者队列。

睡眠缺失一词常被用作单一暴露，但实验文献至少区分三个维度：睡眠时长、睡眠连续性和睡眠结构。TSD主要移除睡眠时长，PSR缩短睡眠时长但保留部分正常睡眠期，SF主要中断连续性。选择性慢波睡眠（SWS）或快速眼动（REM）中断靶向结构但通常引入觉醒。这些维度在实践中相关但不可互换。

疼痛敏感性同样是多维度的。阈值测量识别刺激首次致痛的点，耐受测量反映刺激可被忍受的时长或强度，阈上评分捕获标准化伤害性刺激后的感知强度。动态测量提供额外信息：CPM估计一种伤害性刺激抑制另一种的能力，TS反映重复刺激期间的渐进放大。因此，一种操纵可保持简单阈值不变，同时削弱内源性抑制、增强易化或增加持续疼痛的不愉快感。

睡眠操纵的时间模式也可能塑造观察到的反应。一晚TSD代表严重急性挑战，而重复PSR或反复觉醒可能产生累积效应、适应或不完全恢复。恢复睡眠具有信息价值，因为它指示疼痛相关变化是短暂的还是在睡眠机会恢复后持续存在。本聚焦综述将操纵类型、暴露时长、疼痛模态和动态疼痛处理作为独立解释领域。

1. 2.
   材料与方法

2.1. 研究设计

本研究为结构化聚焦综述，具有可重复的文献检索、预设纳入标准、记录在案的研究选择和叙述性综合。适用系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020条目用于报告信息来源、数据库策略、重复删除、纳入标准、筛选流程、排除原因和纳入报告特征。本综述未前瞻性注册，未设计用于估计合并效应或正式分级证据确定性，因此不应被解释为带荟萃分析的详尽系统综述。

TSD定义为无安排睡眠的实验期，PSR指仍允许睡眠但缩短睡眠机会。直接SF类别包含设计和解释为睡眠碎片化实验的研究。其他施加安排性、计划性或强制性觉醒的方案作为相关觉醒范式单独分析。选择性SWS或REM中断被单独分类，因为预期靶标是睡眠分期。夜班方案在职业相关觉醒大幅缩短睡眠机会时归入PSR。明确合并缩短睡眠和安排觉醒的延长实验方案被单独分类为合并干扰。

疼痛结局按模态和测量构念解释。热结局包括热痛阈值、冷痛阈值、冷压评分和耐受。压力和机械结局包括手持或袖带测痛、针刺测试、缺血性疼痛和部位特异性机械阈值。电和激光结局在包含诱发电位或检测阈值时单独考虑。静态测量与CPM、TS和习惯化的动态测量相区分。

叙述性比较强调方向、一致性和实验背景而非统计显著发现的计数。更大疼痛敏感性定义为更低的疼痛阈值或耐受、对等效刺激更高的评分、习惯化减弱、CPM受损或TS增强。无效发现被保留，因为它们有助于识别模态特异性和方案特异性边界。

2.2. 文献检索

最终检索于2026年9月16日在PubMed和Web of Science Core Collection中实施，无发表日期限制。检索概念涵盖实验性睡眠操纵和疼痛。标题/摘要字段用于PubMed，等效主题字段用于Web of Science。记录按DOI、PMID和标准化标题去重，随后人工比较作者和发表年份。对纳入报告和相关综述的参考文献列表进行核查，靶向引文核查识别出数据库策略遗漏的三篇额外合格全文报告。

2.3. 纳入标准

研究若为英文原创同行评审全文报告，纳入18岁及以上无慢性疼痛障碍的成人，评估实验诱发疼痛、方案期间出现的自发性疼痛、镇痛反应或动态疼痛调节结局，并包含实验性TSD、PSR、SF、计划性/强制性觉醒或选择性睡眠分期操纵，则符合条件。预设的受试者内职业夜班比较作为准实验性睡眠缺失暴露保留。动物研究、综述、编辑评论、方案、会议摘要和非英文发表被排除。

2.4. 研究选择

标题和摘要由作者筛选，随后对潜在合格全文按预设标准评估。排除原因在筛选中记录。未进行独立重复筛选或验证程序。

2.5. 数据提取

数据由作者使用结构化表格提取，项目包括发表细节、受试者特征、招募和分析样本量、实验设计、随机化或平衡化、比较条件、睡眠操纵和验证、疼痛模态和结局、主要结果及额外情感、炎症、自主神经、神经生理或睡眠结构测量。第二评审者未独立验证提取数据。

2.6. 方法学评价

未应用正式偏倚风险工具，因为本聚焦综述比较异质性随机和非随机交叉研究、平行试验、非对照重复测量实验和准实验性夜班暴露，而非估计干预效应或证据确定性。随机化、比较条件、盲法、流失、睡眠操纵验证、顺序和遗留效应及疼痛结局测量仍被提取并定性考虑。

2.7. 数据综合

因睡眠操纵方案、疼痛模态、结局定义和研究设计高度异质，未进行荟萃分析。发现按操纵、疼痛构念和效应方向进行叙述性综合。至少一项促伤害性发现的报告计数为描述性的，不反映效应量、精确度、多重性或研究质量。

2.8. 重叠报告和队列处理

报告定义为个体发表，独立受试者样本代表与其他组分别招募的受试者组。报告在共享试验注册、伦理标识、招募描述、干预方案、受试者特征或明确声明为另一发表的二次分析或子样本时被关联。受试者总数中，每个样本使用与本综述相关的最大的已记录非重叠分析样本计数一次。

1. 3.
   结果

3.1. 研究选择

数据库检索识别515条记录：PubMed 296条，Web of Science Core Collection 219条。去除167条重复后，348条唯一记录接受标题和摘要筛选。其中299条被排除，包括5篇会议摘要；49篇全文报告从数据库流检索并评估。参考文献和引文核查识别出三篇额外合格全文报告。共52篇报告纳入综合。

3.2. 纳入研究特征

52篇合格报告发表于1998年至2026年，表格化样本量值总和为1512。合并重叠发表和嵌套子样本后，证据包含40个发表家族、41个初步独立受试者样本和约1083名具有可分析数据的受试者；样本量范围为6至94。设计包括随机和非随机交叉或受试者内比较、重复测量实验、随机平行组研究以及自然或准实验性夜班比较。

3.3. 睡眠操纵对疼痛结局的影响

非互斥证据类别包含：21篇TSD/延长觉醒报告来自18个独立受试者样本，17篇PSR/夜班报告来自13个样本，2篇直接SF报告来自2个样本，10篇计划性/强制性觉醒报告来自5个样本家族，6篇选择性分期报告来自6个样本，以及2篇合并短时中断睡眠方案报告来自2个初步独立样本。21篇TSD/延长觉醒报告中有20篇和17篇PSR/夜班报告中有15篇报告了至少一项促伤害性发现。两项直接SF报告均识别出至少一项痛觉过敏结局，但仅包含两个小型独立队列。10篇计划性/强制性觉醒报告中有7篇识别出至少一项促伤害性结局，但代表仅5个队列家族。六篇选择性分期报告中仅两篇识别出可归因于分期靶向条件的明确促伤害性效应。

3.4. 各睡眠操纵的详细发现

3.4.1. 完全睡眠剥夺和延长觉醒

21篇报告代表18个独立队列，20篇报告描述了至少一项朝向更大疼痛敏感性、自发性疼痛、抑制受损或易化增强方向的结局。最可重复的变化涉及热、冷、压力、机械、电或激光诱发疼痛。动态变化包括部分研究中CPM受损、TS增强或习惯化改变。然而，没有单一模态在所有方案中一致变化。主观或行为疼痛结局和诱发电位幅度或潜伏期并非总是平行变化。影像研究识别出体感、显著性相关、奖赏和连接网络的变化。恢复睡眠使部分但非全部改变结局正常化。

3.4.2. 部分睡眠限制和夜班暴露

17篇报告代表13个独立受试者样本，15篇报告识别出至少一项促伤害性结局。阈上热、冷或电疼痛的增加比压力阈值的变化更一致。部分方案还增加了自发性不适、改变习惯化或总和，或改变炎症指标。CPM不一致，一项研究中限制后反而增强。夜班发现不能仅归因于睡眠时长，因为还包含昼夜节律错位、职业需求和延长觉醒。小睡或恢复睡眠逆转了部分方案中的选择性急性变化。

3.4.3. 睡眠碎片化和相关觉醒范式

仅两篇报告直接检验了实验性SF对疼痛的影响。在11名健康年轻女性中，Iacovides等人观察到重复碎片化后对浅表痛和深部痛的敏感性增加。Rosseland等人在年轻成人中发现SF后冷痛强度增加，但冷痛耐受、压痛阈值（PPT）和CPM未改变。这两个小型队列提供结局特异性信号而非SF效应的稳健总体估计。十篇额外报告调查了相关计划性或强制性觉醒范式，报告了部分实验中更低的阈值或耐受、增强的继发性痛觉过敏或TS、受损的抑制、炎症和神经变化或减少的吗啡镇痛。然而，仅七篇包含直接促伤害性发现，一个将觉醒与实验性膝痛结合的独立队列总体无效。这10篇报告仅代表5个队列家族，五篇发表嵌套于一个约翰霍普金斯父试验内，2023和2025年奥尔堡报告使用重叠或扩展样本。

3.4.4. 选择性睡眠分期中断

六篇报告来自六个独立队列，评估选择性SWS、δ波或REM中断。两篇识别出明确促伤害性效应：重复SWS中断降低压痛阈值，REM睡眠缺失缩短热退缩潜伏期。其他实验报告混合或无效发现，一项研究中从REM睡眠诱发觉醒后疼痛更低。选择性分期方案必然引入觉醒并可能减少总睡眠时间。

3.5. 跨研究模式

跨操纵中，热和冷结局最常被评估且最常改变，但压力、机械、电和激光结局也显示对睡眠缺失的敏感性。阈值、阈上评分、自发性疼痛、耐受、CPM、TS和习惯化反映相关但非同一过程，并非总是一致变化。样本重叠是主要跨研究特征，52篇发表形成40个发表家族，包含41个初步独立受试者样本。

1. 4.
   讨论

4.1. 主要发现

本聚焦综述识别52篇合格报告，但这些报告形成40个发表家族、41个初步独立受试者样本，而非52个独立实验。TSD和PSR显示最广泛和最频繁的疼痛相关变化，尽管阳性报告内的无效结果常见。效应超出阈值延伸至阈上疼痛、自发性疼痛、耐受、CPM、TS、习惯化和镇痛反应。仅两篇纳入报告直接检验了实验性SF对疼痛的影响。十篇额外报告检验了计划性或强制性觉醒范式，但仅代表5个队列家族。连续性证据具有提示性但不足以确立独立于睡眠时长、结构、应激或昼夜节律时相的效应。

4.2. 睡眠相关痛觉过敏的潜在机制

动态疼痛测量部分解释了异质性，因为阈值、阈上疼痛、CPM、TS和习惯化反映非同一过程且并非总是一起改变。炎症、自主神经、情感、氧化和皮质变化也被报告，包括与IL-6、前列腺素代谢物、氧化应激、诱发皮质反应和疼痛相关脑网络的关联。多数报告未正式确立时间性中介，多项机制性发表重用相同父队列。

4.3. 睡眠连续性的重要性

睡眠连续性具有临床相关性，因为尽管时间在床上充足仍可发生反复觉醒。然而，实验性连续性操纵常缩短总睡眠、重新分配分期、诱发应激并改变睡眠和测试的时间安排。连续性特异性效应只能通过匹配总睡眠时间并理想地控制觉醒相关应激和昼夜节律时相来证明。

4.4. 临床意义和未来研究

纳入实验涉及健康成人和多数短期暴露，因此不证明防止觉醒将减少临床疼痛。未来SF研究应报告计划的和实现的觉醒次数和时长、睡眠效率、觉醒指数、分期分布、依从性和疼痛评估时间。更大规模、预注册研究应结合标准化静态和动态疼痛结局，使用适当的睡眠时间匹配比较对象，并前瞻性评估性别、年龄和拟议中介因素。

1. 5.
   局限性

本综述存在若干局限性。检索限于PubMed、Web of Science、英文全文报告和聚焦实验问题。三篇合格报告通过补充引文核查而非数据库查询定位，证明数据库检索非穷尽性。相关未发表发现和更多全文报告可能被遗漏，发表或选择性结局报告可能增加证据表观一致性。实质性异质性排除了荟萃分析，健康年轻或中年成人及短期暴露的优势限制了对老年人、慢性疼痛人群和长期睡眠中断的推广。研究选择和提取由一名作者执行，无独立验证。未执行正式偏倚风险评估。约1083名受试者的估计将两篇合并干扰报告视为独立样本，因其注册号不同，但重叠仍可能，若样本重合则估计约为1059。

1. 6.
   结论

实验性TSD和PSR通常与健康成人疼痛敏感性增加或疼痛调节改变相关。仅两篇报告直接评估了SF对疼痛的影响，十篇额外报告检验了相关觉醒范式且多篇来自共享队列。两篇进一步报告初步视为独立样本，研究了合并短时中断睡眠，无法分离碎片化效应。综合发现提示连续性中断可能影响阈值、易化、抑制、自发性疼痛和镇痛反应，但未确立独立于睡眠时长、结构、应激或昼夜节律时相并发变化的效应。选择性睡眠分期发现不一致。需要匹配总睡眠时间并验证实现碎片化的严格控制实验，方可得出连续性特异性效应的结论。