小儿特发性颅内高压纵向光学相干断层扫描指标变化

《Eye and Brain》：Longitudinal Optical Coherence Tomography Indices in Pediatric Idiopathic Intracranial Hypertension

　　

目的 特发性颅内高压（idiopathic intracranial hypertension，IIH）可能导致视神经纤维丢失甚至萎缩。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）各项指标达到最低值（谷值，nadir）的确切时间节点，以及影响儿童人群谷值视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度的因素，目前仍不明确。本研究旨在确定儿童IIH患者达到谷值的时间及谷值时的OCT测量值。患者与方法 研究人员回顾性分析了单中心2009年12月至2023年1月期间诊治的儿童IIH患者（年龄<17岁）的医疗记录。结果 26例患者中20例（77%）为女性。队列平均年龄为12.6±3.4岁，平均体质指数（body mass index，BMI）为25.7±6.5 kg/m²。基线平均RNFL厚度为307.3±125.3 μm。达到谷值的平均时间为5.8±2.9个月。首次出现谷值时平均RNFL与神经节细胞复合体（ganglion cell complex，GCC）厚度分别为101.6±16.3 μm和81.7±6.8 μm。达到谷值时间较长与年龄较小呈相关趋势（P=0.05）。在平均40.7±33.7个月的随访期间，6例患者（23.0%）出现复发。结论 儿童IIH的解剖学稳定（谷值）约出现在5.8个月时，早于成人报道。在这项单中心回顾性小样本研究中，年龄较小与谷值RNFL厚度值之间存在一定关联。尚需更大样本的前瞻性研究验证上述结果。

特发性颅内高压（idiopathic intracranial hypertension，IIH）是一种病因不明的颅内压增高性疾病。尽管历史上多被描述为发生于育龄期肥胖女性，但该病可见于各年龄段，且在儿童人群中的认识日益增多。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是临床医师诊断和监测IIH常用的影像学手段之一，可显示未治疗或治疗不充分IIH患者的视神经萎缩。研究人员所在团队此前已证实，成人（年龄≥18岁）达到谷值（即所测得的最低厚度值）的平均时间为7.9±6.3个月，谷值时平均视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）与神经节细胞复合体（ganglion cell complex，GCC）厚度分别为92.6±14.5 μm（47%出现变薄）和77.9±27.8 μm（70%出现变薄）；此外，达到RNFL谷值的时间及其数值与初诊时IIH的严重程度相关。已有证据提示儿童IIH与成人型存在显著差异。与成人已有公认的OCT正常参考值不同，儿童的正常参考数据尚不明确。采用Cirrus OCT研究健康儿童的报告显示，RNFL值范围为89.0±6.6 μm至104.78±10.59 μm，平均GCC厚度为77.0±4.8 μm至120.01±76.74 μm。就儿童IIH而言，有报道初诊时RNFL值为147–178 μm，诊断后6个月降至85–87 μm。迄今，儿童IIH患者以谷值OCT测量值反映的解剖学转归出现的时间及其影响因素尚未见报道。明确达到最终解剖学转归的时间可为干预、药物减量及随访安排确定时间窗，并为复发判定建立基线；这些信息还可能揭示影响患者管理的可改变与不可改变因素，从而影响治疗及随访计划。本研究旨在确定儿童IIH患者达到谷值OCT的时间及影响谷值RNFL与GCC厚度值的因素，以更好地界定解剖学转归并识别永久性轴索丢失的危险因素。研究纳入依据修订诊断标准在本机构诊断为IIH、年龄≤17岁、随访至少4个月且具有连续4次高质量OCT扫描的患者，基线OCT于初诊后10天内、腰椎穿刺后1周内完成；随访期间通常前1–2个月每周或每两周行OCT一次，3个月后每月一次，表现严重者采用更密集的检查安排，每例患者平均OCT扫描7次。排除继发性颅内高压（如脑肿瘤、静脉窦血栓形成）、视盘玻璃疣或屈光不正超过-5.00 D或+5.00 D者。复发定义为OCT记录水肿消退后再次出现视盘水肿（Frisén分级1级或以上）。58例潜在入选者中32例被排除（初诊时缺乏OCT者4例；缺乏3次连续OCT证实谷值或临床资料不足以提供可靠视野检查者19例；误诊为IIH而实为脑膜炎或视盘玻璃疣等其他疾病者8例）。收集初诊时及谷值OCT出现时的人口学（包括月经初潮情况）、症状、眼部及全身病史、用药、体质指数（body mass index，BMI）、视力（visual acuity，VA）、色觉（color vision，CV）、视野（visual field，VF）平均偏差（mean deviation，MD）、OCT RNFL与GCC值，以及神经影像（CT、CTV、MRI、MRV）和腰椎穿刺（lumbar puncture，LP）开放压力（opening pressure，OP）值。最佳矫正视力采用Snellen视力表测定并转换为logMAR值；色觉采用Hardy Rand Rittlers（HRR）假同色板检测，以6块对照板（第5至第10板）中识别出的板数记录；视野采用Humphrey自动静态视野计（HVF）检查并记录MD。RNFL与GCC平均厚度采用Cirrus HD-OCT设备（Zeiss Meditec，Dublin，CA，USA）测量。谷值RNFL值定义为首次显示最低平均RNFL厚度且在至少连续3次OCT扫描中保持的扫描；仅信号强度≥6的优质扫描纳入分析。由于Cirrus OCT数据库目前尚无儿童正常参考值，依据文献中Cirrus OCT测得的数值，将RNFL<89 μm、GCC<77 μm视为变薄。每例患者仅纳入“较差眼”（以初诊时平均RNFL厚度较高者定义，提示水肿更重；若双眼平均RNFL厚度无差异则取右眼），以避免眼间依赖性。研究经Sheba医学中心伦理委员会批准（SMC 7770–20），遵循赫尔辛基宣言，因资料为回顾性匿名数据而豁免知情同意。统计分析采用Spearman秩相关系数研究连续变量间的关联，采用Wilcoxon符号秩检验比较谷值与初诊时的连续变量，数据分析使用SAS 9.4软件完成。

demographics 58例潜在合格儿童IIH患者中男性23例（39.7%）、女性35例（60.3%）；应用排除标准后最终纳入26例，其中女性20例（76.9%）。初诊平均年龄12.6±3.4岁（范围4–17岁）。12例患者（占女性队列60%）为月经初潮后，平均初潮年龄11.87±1.1岁。初潮前与初潮后患者在谷值参数（包括达谷值时间、谷值时平均RNFL/GCC厚度、谷值RNFL与基线RNFL比值）方面无显著差异。4例（15.4%）有与IIH无关的病史（注意力缺陷障碍、孤独症和偏头痛）。

初诊症状与体征 最常见的初诊症状为头痛（n=22，84.6%）、一过性视力模糊（n=10，38.5%）、复视（n=10，38.5%）和耳鸣（n=7，26.9%）。按Frisén分级，视盘水肿1级6例（23.1%）、2级6例（23.1%）、3级9例（34.6%）、4级4例（15.4%）、5级1例（3.9%）。初诊平均VA为0.043±0.143（中位数0，logMAR）。平均HRR色觉测试得分为5.4±0.49板。初诊MD为?8.3±6.6 dB，平均LP OP值为457.5±88.1 mmH₂O。队列平均BMI为25.7±6.5 kg/m²。

初诊影像学 影像学检查包括仅CT（3例，11.5%）、CT及CTV（3例，11.5%）、CT及MRI（1例，3.8%）、CT及CTV、MRI及MRV（1例，3.8%）、仅MRI（1例，3.8%）及MRI及MRV（17例，65.4%）。主要发现为视神经鞘复合体增宽（n=20，76.9%）、蝶鞍空虚或部分空虚（n=1，3.8%）及双侧横窦狭窄（n=7，26.9%）。

患者管理 所有患者均接受乙酰唑胺治疗，平均初始剂量为40–60 mg/kg/日，多数为40 mg/kg/日（n=24），1例为60 mg/kg/日，另1例为100 mg/kg/日；此外1例接受呋塞米（0.3 mg/kg/日），2例接受托吡酯（1.2–2 mg/kg/日）。2例需手术干预：1例因视功能恶化行视神经鞘开窗术，1例因进行性视力下降及持续性头痛行脑室腹腔分流术。

基线OCT 初诊时平均RNFL与GCC厚度分别为307.3±125.3 μm（范围156–676）和89.8±36.1 μm（范围46–98）。尽管信号强度值高于6，仍存在分割伪影，尤以GCC测量为著。

谷值发现——自基线至谷值OCT 基线OCT至谷值OCT的平均时间为5.8±2.9个月。谷值时平均RNFL厚度为101.6±16.3 μm（范围76–127），4例（15.4%）平均RNFL值低于89 μm，即文献所述健康儿童最低平均RNFL厚度。谷值时平均GCC厚度为81.7±6.8 μm（范围62–93），5例（19.2%）平均GCC值低于77 μm，即文献所述健康儿童最低平均GCC厚度。谷值OCT时RNFL与初诊RNFL的平均比值（RNFL比值）为0.41±0.18。谷值随访时仍有16例患者在接受乙酰唑胺治疗。

谷值OCT转归、初诊参数与IIH病程的相关性 达到谷值OCT转归的时间较长与年龄较小（r=?0.37，P=0.05）、乙酰唑胺初始剂量较低（r=?0.40，P=0.04）、乙酰唑胺累积剂量/kg较高（r=0.6，P=0.0007）及基线HRR评分较低（r=?0.48，P=0.01）呈相关趋势。初诊时视盘水肿分级与RNFL平均厚度相关，但与LP OP无相关性。谷值时平均RNFL值较低与年龄较大（r=?0.44，P=0.02）及初诊时存在一过性视力模糊或视物模糊（χ2=4.03，P=0.04）相关。谷值GCC值较低与初诊时一过性视力模糊（χ2=3.93，P=0.04）、较低的谷值MD相关，并与初诊视盘水肿分级较高呈相关趋势（r=?0.38，P=0.05）。

随访与复发 平均随访40.7±33.7个月，期间6例（23.0%）患者出现IIH复发，定义为OCT记录水肿消退后再次出现视盘水肿1级或以上。

讨论部分指出，IIH是可能最终导致永久性视力损害的严重疾病。研究人员所在团队此前观察到多数成人IIH患者谷值OCT平均RNFL与GCC厚度变薄，且IIH发作的最终解剖学转归与初诊时严重程度相关；迄今缺乏儿童IIH患者解剖学转归的可比数据，预测该人群谷值OCT值的因素亦属未知。本项历时13年的儿童IIH病例分析描述了患儿的临床表现、病程及谷值OCT值，并探讨了这些值与达谷值时间、临床特征及治疗方案之间的相关性，以识别解剖学转归的预测因素。本队列在年龄、人口学特征、临床表现及病程方面与其他儿童IIH队列相当。研究组中女孩比例较高（76.9%），且多数女孩为月经初潮后；既往研究提示初潮后女孩的IIH特征与成年女性相似；若考虑全部初始儿童IIH人群（含因资料缺失被排除者），女性比例为60.3%，与既往研究一致。包括LP开放压力与谷值OCT转归关系在内的临床特征在两性间一致。成人的RNFL与GCC正常值大多已有共识，而儿童正常值尚未确立；文献报道无疾病儿童RNFL平均值范围为89.0±6.6 μm至104.78±10.59 μm，GCC平均值范围为77.0±4.8 μm至120.01±76.74 μm（Cirrus与Spectralis设备）。本研究中IIH发作的最终解剖学转归使平均RNFL与GCC值处于正常范围内，仅少数患儿出现RNFL（15.4%）和GCC（19.2%）变薄，与成人队列中谷值时47%出现RNFL变薄、70%出现GCC变薄形成鲜明对比，支持儿童IIH是与成人型不同的临床实体、具有更佳解剖学预后这一日益增多的证据。尽管Senderowich等报道43%的儿童患者临床病程不良，本研究结果更接近其他提示多数儿童病例视功能转归良好的文献。达到谷值时（平均5.8个月），症状显著减轻——头痛由初诊时84.6%降至15.4%，VA显著改善，96%的患者达到20/20或更好。本儿童队列达到OCT谷值的平均时间为5.8±2.9个月，明显短于成人报道的7.9±6.3个月；Guo Benny Loo等虽在2例儿童患者中观察到6个月时平均RNFL值偏低，但本研究首次通过连续扫描验证了这些数值的稳定性。这提示儿童不仅解剖学转归更佳，疾病过程消退也更快。达谷值OCT时的RNFL与GCC值与初诊症状严重程度（包括视物模糊、一过性视力模糊及视盘水肿分级）相关；与乙酰唑胺累积剂量的相关性可能反映病程更长、更严重。同样，Senderowich等发现初诊时眼科受累更重可预测包括疾病复发和视功能不良在内的不良病程，但其研究未记录解剖学转归。本研究局限性在于回顾性设计导致许多患者因记录不完整而被排除，可能引入偏倚；回顾性性质也造成OCT检查安排非标准化；此外OCT与视野检查的可靠性高度依赖年龄，这本身限制了儿童神经眼科研究的样本量，也限制了结果的推广。尽管如此，本研究首次采用严格的稳定定义（连续3次OCT扫描）分析儿童IIH的真实世界解剖学转归。

结论部分译为：本研究旨在明确儿童IIH的解剖学转归。儿童预后似乎优于成人，表现为维持正常RNFL与GCC厚度的可能性更高且达谷值进展更快。研究结果提示初诊时症状严重程度可能与最终解剖学转归相关。鉴于样本量小且缺乏多重比较校正，上述结果将推断性发现定位为产生假设，尚需在前瞻性标准化OCT安排及更大队列中重复验证。作者声明不存在与本工作发表相关的利益冲突。