C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数与慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病风险的L型关联及阈值效应：UK Biobank前瞻性队列研究

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：L-Shaped Association of C-Reactive Protein-Albumin-Lymphocyte Index and COPD Incidence: A Nationwide Cohort Study in the UK Biobank

　　

背景 C反应蛋白–白蛋白–淋巴细胞（C-reactive protein–albumin–lymphocyte, CALLY）指数已在多种慢性疾病中显示预后价值，但其与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）发病风险的前瞻性关联及潜在非线性剂量–反应模式尚未被探讨。方法 本前瞻性队列研究纳入292,945名UK Biobank参与者。采用多变量Cox比例风险回归（multivariable Cox proportional hazards regression）估计自然对数转换的CALLY（ln-CALLY）指数与COPD发病之间的关联。应用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）曲线和两段Cox回归刻画非线性关联并识别拐点。开展亚组分析和敏感性分析以评估稳健性。结果 在平均13.6年随访期间，发生6,618例COPD新发事件。在完全调整模型中，ln-CALLY每增加1个单位与COPD风险降低17%相关（风险比（hazard ratio, HR）=0.83，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.81–0.85，P < 0.001）。最高四分位组相较最低四分位组风险降低41%（HR=0.59，95% CI：0.54–0.64，P < 0.001）。RCS分析显示显著的L型关系。阈值效应分析识别出ln-CALLY=7.00处的拐点；低于该阈值时，每增加1个单位与风险降低19%相关（HR=0.81，95% CI：0.78–0.83，P < 0.001），而高于该阈值时关联不显著。这种反向关联在年龄<65岁的参与者中更明显。敏感性分析获得一致结果。结论 CALLY指数与COPD发病风险呈显著L型关联，其特征为在ln-CALLY=7.00以下具有明显保护效应，而在该阈值以上呈风险平台。这些发现支持免疫营养状态是呼吸健康决定因素这一更广泛概念。关键词：C反应蛋白–白蛋白–淋巴细胞指数；COPD；免疫营养生物标志物；UK Biobank；前瞻性队列研究；阈值效应。

研究背景与问题：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是以持续气流受限和慢性炎症为特征的进行性呼吸系统疾病，构成全球重大公共卫生挑战；2019年全球约有3.92亿患者，COPD已成为全球第三位死因，每年死亡超过320万。有效的一般人群早期风险分层工具仍有限，多数诊断发生于肺功能已显著且大多不可逆下降之后，因此识别简便有效的COPD风险生物标志物具有重要性。C反应蛋白–白蛋白–淋巴细胞（C-reactive protein–albumin–lymphocyte, CALLY）指数是Iida et al.提出的新型复合免疫营养生物标志物，整合C反应蛋白（C-reactive protein, CRP；反映急性期全身炎症）、白蛋白（反映营养储备和肝脏合成能力的替代指标）和淋巴细胞计数（反映细胞免疫能力）。既往研究显示CALLY在多种慢性疾病和恶性肿瘤中具有预后价值，但其与呼吸系统疾病的证据有限且方法学受限：两项基于美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的研究分别报道CALLY与COPD患病率、或现有COPD患者全因死亡率的横断面关联，横断面设计限制因果推断、样本量有限，且未关注一般人群中COPD发病风险；既往分析多假设简单线性关系，而炎症和营养生物标志物常呈非线性、阈值依赖或饱和关联；尚无前瞻性研究正式刻画CALLY与COPD发病率之间的剂量–反应曲线或识别关联强度可能改变的拐点。为此，研究人员利用UK Biobank数据研究CALLY指数与COPD发病的前瞻性关联，并刻画剂量–反应关系、探索非线性和阈值效应，以探索可用于未来预防策略的风险分层阈值。

研究人员开展的研究、结论与意义：研究人员开展大规模前瞻性队列研究，最终纳入292,945名具有CALLY组分数据、无基线COPD且协变量完整的UK Biobank参与者，中位随访13.6年，发生6,618例COPD新发事件。完全调整模型中，ln-CALLY每增加1个单位与COPD风险降低17%相关（HR=0.83，95% CI：0.81–0.85，P < 0.001），最高四分位组相较最低四分位组风险降低41%（HR=0.59，95% CI：0.54–0.64，P < 0.001）；RCS分析显示显著L型关系，拐点为ln-CALLY=7.00，阈值以下每增加1个单位风险降低19%（HR=0.81，95% CI：0.78–0.83，P < 0.001），阈值以上关联不显著；年龄<65岁者反向关联更明显，敏感性分析结果一致。研究结论为CALLY指数与COPD发病风险呈显著L型关联，ln-CALLY=7.00以下保护效应明显、以上呈风险平台；这些发现支持免疫营养状态是呼吸健康决定因素这一更广泛概念，并提示CALLY可作为风险分层候选指标，但该阈值观察为假设生成，需独立人群验证。

关键技术方法（不超过250字）：样本队列来源于UK Biobank（申请号1263482；伦理批准号21/NW/0157）。纳入具有CRP、白蛋白和淋巴细胞计数数据者，排除基线COPD、失访及协变量缺失者，最终纳入292,945名。CALLY=[白蛋白(g/L)×淋巴细胞计数(10⁹/L)]/[CRP(mg/L)/10]，并作自然对数转换（ln-CALLY）。结局采用国际疾病分类第10版（International Classification of Diseases, 10th Revision, ICD-10）J43/J44，来自First Occurrence数据集并链接初级保健、住院、死亡登记和自报资料。采用多变量Cox比例风险回归（5个模型）、Schoenfeld残差和方差膨胀因子检验；Kaplan-Meier曲线与Log rank检验；RCS四节点及两段Cox递归算法阈值分析和似然比检验；亚组交互分析；受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、曲线下面积（area under the curve, AUC）及DeLong检验；敏感性分析包括排除早期随访、吸烟包年/体力活动嵌套调整、链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE）FEV₁/FVC及排除感染/炎症/肝病。

研究结果：
（1）参与者特征：基线特征分析和随访观察显示，最终纳入292,945名参与者，平均年龄55.9±8.1岁，女性占55.8%。按ln-CALLY四分位分层，最高四分位组较最低四分位组更年轻、女性更多、教育程度更高，收缩压、舒张压、体质指数、甘油三酯更低，高密度脂蛋白胆固醇更高；白细胞计数、中性粒细胞计数和CRP在最低四分位组最高、最高四分位组最低，白蛋白和淋巴细胞计数在最高四分位组最高；用力肺活量和FEV₁随ln-CALLY四分位升高而改善。中位随访13.6年（四分位距12.1–15.1）期间发生6,618例COPD（2.3%），最低四分位组累积发生率最高（3.7%），最高四分位组最低（1.2%）。
（2）ln-CALLY指数与COPD发病的关联：Kaplan-Meier曲线显示最高四分位组累积事件率最低、最低四分位组最高（log-rank P < 0.0001）。多变量Cox回归显示，完全调整模型中ln-CALLY每增加1个单位与COPD风险降低相关（HR=0.83，95% CI：0.81–0.85，P < 0.001）；四分位分析中Q2、Q3、Q4相较Q1的HR分别为0.78（0.73–0.83）、0.69（0.64–0.74）和0.59（0.54–0.64），趋势P < 0.001，结论为ln-CALLY越高，COPD发病风险越低。
（3）非线性关联与阈值效应分析：在完全调整Cox模型中拟合四节点RCS曲线，发现ln-CALLY与COPD发病风险呈显著非线性L型负关联（非线性P=0.024）。两段Cox回归结合递归算法识别拐点为ln-CALLY=7.00；低于该阈值时每增加1个单位风险显著降低（HR=0.81，95% CI：0.78–0.83，P < 0.001），高于该阈值时关联明显减弱且无统计学意义（HR=0.97，95% CI：0.84–1.11，P=0.61）；分段模型与单线性模型比较的似然比检验P=0.02。RCS参考点6.505与算法拐点7.00概念不同。结论为阈值以下保护效应明显，阈值以上呈平台。
（4）亚组分析：按年龄、性别、评估中心、种族背景、吸烟状态、体质指数类别和哮喘进行分层，完全调整模型中各亚组ln-CALLY升高均与COPD发病风险降低相关，方向一致；仅年龄存在显著交互作用（交互作用P=0.013），<65岁者HR=0.82（95% CI：0.79–0.84），≥65岁者HR=0.86（95% CI：0.82–0.89），结论为年龄<65岁者反向关联更明显。
（5）ln-CALLY对COPD发病的判别性能：ROC分析显示，包含年龄、性别、种族/民族、吸烟状态、体质指数和哮喘的基线模型AUC为0.800（95% CI：0.794–0.805）；加入ln-CALLY后AUC为0.804（95% CI：0.799–0.809），DeLong检验P < 0.001，结论为ln-CALLY可带来幅度不大但统计学显著的判别性能提升。
（6）敏感性分析：排除随访不足2年者后（n=291,590），完全调整关联基本不变（HR=0.83，95% CI：0.81–0.85）；限制于吸烟包年完整者（n=79,818）并进一步调整吸烟包年、以及同时完整吸烟包年和体力活动者（n=62,627）并同时调整两变量，结果一致；对缺失FEV₁/FVC进行MICE插补后（n=323,364），完全调整模型HR=0.81（95% CI：0.80–0.83，P < 0.001）；排除活动性感染（CRP>15 mg/L）、自身免疫/炎症疾病或肝功能障碍者后，反向关联基本不变。结论为主要结果稳健。

讨论部分总结：讨论部分指出，本研究在多个维度扩展既往证据：与Ding et al.针对现有COPD患者全因死亡率的队列研究和Zhou et al.关于CALLY与COPD患病率的横断面研究不同，本研究采用前瞻性设计，明确基线CALLY与新发COPD的时间顺序，聚焦无基线COPD一般人群的一级预防，样本量更大、随访更长，并首次正式刻画非线性阈值；UK与美国队列关联方向一致，增强CALLY作为呼吸风险生物标志物的泛化性。讨论从炎症、营养和免疫通路解释：低CALLY对应高CRP、低白蛋白和淋巴细胞减少，可能共同加速气道炎症、损害肺组织修复并增加环境易感；CALLY升至中等范围后风险平台，提示炎症控制和营养免疫储备恢复后额外获益有限。年龄<65岁者关联更强，讨论认为老年COPD多因素病因（累积吸烟损害、年龄相关肺衰老和合并症负担）可能掩盖免疫营养状态的相对贡献，而年轻和中年成人中全身炎症与营养不足可能是早期肺功能下降的主要可改变驱动因素，但该亚组发现属探索性。优势包括大样本前瞻设计、长随访、全面协变量调整、RCS和两段回归正式检验非线性并识别拐点、多重敏感性分析结果一致。局限包括残余混杂、UK Biobank以白人且较健康人群为主限制泛化、CALLY及其组分仅单时点测量、吸烟包年和体力活动缺失比例高、COPD结局基于链接ICD编码而非支气管舒张后肺功能且轻度或未诊断COPD未捕获、观察性设计不能确立因果、ln-CALLY=7.00拐点为样本特异且需独立验证。研究结论部分翻译：总之，本前瞻性队列研究表明，较低CALLY指数与COPD发病风险较高相关，呈非线性、阈值依赖方式。本队列识别的ln-CALLY=7.00拐点提示候选风险分层阈值，但该观察为假设生成，需在独立人群中验证后才能进行临床解释。这些发现支持免疫营养状态是呼吸健康决定因素这一更广泛概念，并强调复合生物标志物在捕捉多维疾病风险中的价值。这些发现值得前瞻性验证，并最终需要随机干预研究以确定CALLY指导的风险修正是否降低COPD发病率。