《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Mitoxantrone-Integrated Pt/Ti?C? MXene Nanozyme for Metabolism-Regulating Mild-Temperature Photothermal-Sensitized Apoptosis-Ferroptosis Therapy in Renal Cell Carcinoma
编辑推荐：
•Pt/Ti?C? MXene纳米酶整合催化、代谢和光热疗法。•TP@MH表现出光热增强的H?O?消耗催化和GSH耗竭作用。•NAD?/NADH失调降低ATP可用性和HSP70表达。•MTO、氧化还原调节和mPTT促进凋亡和铁死亡相关反应。•TP@MH + NIR在RCC模型中实
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Pt/Ti?C? MXene纳米酶整合催化、代谢和光热疗法。
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TP@MH表现出光热增强的H?O?消耗催化和GSH耗竭作用。
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NAD?/NADH失调降低ATP可用性和HSP70表达。
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MTO、氧化还原调节和mPTT促进凋亡和铁死亡相关反应。
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TP@MH + NIR在RCC模型中实现了91%的肿瘤抑制率。
引言
肾细胞癌（RCC）是一个重大的临床挑战，占全球成人恶性肿瘤的2–3%[1]。尽管外科和全身性干预措施已显著发展，但由于肿瘤内高度异质性和治疗耐药性的快速获得，晚期RCC的预后仍然不佳[2]，[3]。从根本上讲，RCC的进展是由严重的代谢重编程和氧化还原失调驱动的[4]。RCC肿瘤微环境（TME）以严重缺氧[5]、代谢-氧化还原失衡[6]、内源性过氧化氢（H?O?）积累[7]和增强的谷胱甘肽（GSH）依赖性抗氧化能力[8]为特征，这些因素共同支持肿瘤存活和治疗耐药性。这些代谢异常不仅是肿瘤发生的副产物，还呈现出高度特异的生化脆弱性，可被利用进行局部、刺激响应性干预。
生物医学工程领域的最新发展越来越强调整合互补技术和生物学模型，以解决复杂疾病相关微环境问题并提高转化潜力[9]，[10]。利用这些TME特征，过渡金属纳米酶已成为有前景的催化纳米平台，能够重塑肿瘤氧化还原稳态，并超越传统化疗药物的疗效限制[11]，[12]。通过利用可调的电子结构和金属中心活性位点，这些纳米酶可以模拟天然氧化还原酶并在TME内催化肿瘤相关反应[13]，[14]。多功能无机和生物材料系统的最新进展进一步强调了合理的结构设计、微环境调控以及表面/界面工程在优化生物医学性能中的重要性[15]，[16]，[17]，[18]。这些设计原则已在多种纳米结构和微环境响应生物材料中得到探索，为多功能治疗平台的开发提供了更广泛的见解。基于纳米颗粒的平台因其可调的理化性质和多功能功能化策略，在生物医学应用中（包括诊断和治疗系统）也得到越来越多的探索[19]。具体而言，过氧化物酶（POD）样活性将H?O?转化为高反应性的羟基自由基（·OH）以诱导凋亡[20]，[21]，[22]；过氧化氢酶（CAT）样活性将H?O?分解为O?以缓解缺氧[23]；谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样活性耗竭GSH以使谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，从而触发由脂质过氧化物（LPO）积累驱动的铁死亡[24]，[25]。为克服生理条件下纳米酶催化内在缓慢的动力学，整合近红外（NIR）光热驱动提供了一种调节催化活性的有前景策略。最近的研究表明，在单一纳米平台内整合光热刺激与催化或化学动力学过程可以增强ROS生成并调节肿瘤氧化还原微环境[26]。二维Ti?C? MXene由于其强大的金属导电性、卓越的光热转换效率以及用于多组分组装的广阔表面积，可作为优异的光热支架[27]。然而，光热治疗（PTT）的临床应用常受肿瘤适应性热耐受的限制[28]。亚致死加热诱导热休克蛋白70（HSP70）介导的细胞保护作用，使肿瘤细胞能够适应热应激[29]。机制证据表明，HSP70可通过双通路途径在温和光热条件下被抑制。首先，ROS驱动的LPO可能通过直接相互作用或激活细胞内氧化应激通路促进HSP70抑制[30]。其次，HSP70伴侣活性依赖于ATP的可用性，肿瘤代谢通量的破坏可降低ATP可用性[31]。这种双重方法通过将ROS/LPO驱动的降解与代谢性ATP耗竭相结合来抑制HSP70，最终增强温和温度光热治疗（mPTT）的疗效。
除了物理和催化损伤外，将基因毒性应激与氧化应激相结合提供了一种互补的治疗策略。米托蒽醌（MTO）是一种强效的DNA/RNA合成抑制剂，在临床上因剂量依赖性全身毒性而受限[32]。将MTO掺入纳米平台可能有助于减少脱靶暴露，同时补充纳米酶介导的氧化应激以增强凋亡相关反应。
尽管此前已有报道Pt修饰的Ti?C?T? MXene作为NIR-II放大纳米酶平台用于光热诊疗应用[33]，但本研究将该材料概念延伸至面向RCC的多功能治疗策略。具体而言，该纳米酶平台将Pt/Ti?C?介导的POD样催化活性和GSH耗竭与MTO介导的化疗、HA相关的细胞摄取以及温和光热激活相结合。此外，本研究还探讨了代谢扰动、线粒体功能障碍、HSP70相关的热适应以及铁死亡和凋亡，为温和光热增强RCC治疗提供了更广泛的机制理解。
基于这一原理，开发了一种基于Ti?C?的多功能纳米酶系统（TP@MH），用于针对RCC的温和光热增强催化及氧化还原调节治疗（图1）。Pt纳米颗粒原位锚定在Ti?C?纳米片上构建核心催化异质结构，随后掺入MTO和透明质酸（HA）以整合化疗和HA相关的细胞摄取。TP@MH表现出光热调节的POD样催化活性和GSH耗竭活性，促进ROS生成并扰动肿瘤氧化还原稳态。细胞摄取后，TP@MH诱导氧化应激并破坏抗氧化防御，从而促进凋亡和铁死亡。此外，TP@MH扰乱细胞内NAD?/NADH代谢，降低ATP可用性并抑制HSP70表达，这可能削弱温和光热治疗过程中HSP70相关的热适应。通过整合光热激活、催化/氧化还原调节、化疗和代谢干预，该纳米平台为RCC治疗提供了一种潜在的多功能策略。
章节摘要
TP@MH的合成与理化表征
TP@MH纳米酶的合成路线如图2a所示。简言之，首先通过氯铂酸中Pt离子的还原在Ti?C?纳米片上原位生成Pt纳米颗粒，产生Ti?C?负载的Pt纳米颗粒（TP）。随后，通过表面吸附引入HA和MTO，经过纯化和冻干获得最终的TP@MH纳米酶。这种逐步策略将Pt的催化特性与Ti?C?的高比表面积相结合
结论
总之，我们开发了一种基于Pt/Ti?C? MXene的多功能纳米酶（TP@MH），用于RCC治疗，通过整合催化调节、代谢干预、温和温度光热激活和化疗。Pt/Ti?C?异质结构赋予TP@MH增强的POD样催化活性和GSH耗竭能力，促进氧化应激并破坏肿瘤氧化还原稳态，从而有助于凋亡和铁死亡。此外，TP@MH扰乱NAD?/NADH代谢，
动物实验对象
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。
本研究经武汉大学（武汉大学动物实验中心/ABSL-III实验室）批准。
（批准号：MRI2024-LAC146）
数据可用性声明
支持本研究的数据可在本文及相应补充信息中获取。其他数据可向通讯作者合理索取。
CRediT作者贡献声明
Bo Li：调查，正式分析，数据管理。Xuanyu Wang：软件，方法学，调查，数据管理。Zhenzhen Xu：软件，调查，正式分析。Youmiao Zeng：调查，正式分析，数据管理。Jiaqi Huang：调查，正式分析，数据管理。Xiongmin Mao：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿，验证，正式分析，数据管理，概念化。Wang Wang：撰写—初稿，验证，正式分析，数据
竞争利益声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到国家自然科学基金（82070726 和 82270803）、湖北省自然科学基金（2024AFA019）、湖北省卫生健康委员会（WSJKRC2024009）、泰康生命医学中心（CXTQSYS2023003）、武汉大学中南医院科技与创新种子基金（CXPY2022088）、武汉大学中南医院转化医学与交叉研究联合基金（ZNJC2022010）、医学科学和
Xiongmin Mao|Wang Wang|Xiali Zhu|Fei Long|Bo Li|Youmiao Zeng|Jiaqi Huang|Xuanyu Wang|Zhenzhen Xu|Xiong Xu|Hua Xu
