直肠癌保肛术后长期低位前切除综合征（LARS）的临床相关因素与肛门直肠测压表现研究

《Gastrointestinal Disorders》：Long-Term Low Anterior Resection Syndrome After Sphincter-Preserving Rectal Cancer Surgery: Associated Clinical Factors and Anorectal Manometric Findings

　　

背景/目的：本研究旨在估算直肠及选择性直肠乙状结肠癌患者行低位前切除术（low anterior resection）后长期低位前切除综合征（low anterior resection syndrome, LARS）的患病率，并探讨其相关临床因素与肛门直肠测压（anorectal manometry）表现。方法：本研究为单中心研究，回顾性筛选2014–2020年间接受手术治疗的患者，并于2021年对其长期功能进行横断面评估。在120例已恢复肠道连续性、完成肿瘤治疗且无活动性复发/转移的合格幸存者中，103例参与研究。研究采用特制的、未经验证的土耳其语版五项LARS评分量表（LARS score）及肛门直肠测压；主要LARS定义为评分30–42分。结果：103例患者中36例（35.0%；95% CI 26.4–44.5%）发生主要LARS，53例（51.5%）发生任意程度LARS。吻合口高度每增加1 cm，主要LARS的发生比（adjusted OR 0.67；95% CI 0.52–0.86；p = 0.001）降低，当以功能随访替代手术随访时估计值相似（adjusted OR 0.67；95% CI 0.52–0.86）。在探索性校正横断面模型中，五项测压指标均与LARS评分呈逆相关（所有五项指标Holm校正后p < 0.001）。结论：在该选定的长期队列中，主要LARS累及35%的患者。吻合口高度较低是最一致的临床相关因素；测压差异仅为关联性发现，并非因果关系或术后生理功能恶化的证据。

直肠癌保肛手术是平衡肿瘤安全性与避免永久性肠造口的基石，但解剖连续性的恢复并不等同于正常排便功能的保留。直肠切除术后出现的排便次数增加、急迫排便、排气或粪便失禁、排便困难及相应生活影响等功能性障碍，被统称为低位前切除综合征（low anterior resection syndrome, LARS）。既往meta分析报告主要LARS患病率约41%–44%。LARS的病理生理机制是多因素的，涉及直肠储库功能丧失、新直肠顺应性降低、肛门括约肌功能受损、自主神经损伤、结肠动力改变及盆腔放疗等。既往临床研究表明LARS与肿瘤及吻合口位置、新辅助放疗、全直肠系膜切除术（total mesorectal exclusion, TME）和转流性肠造口等因素相关，但这些变量在低直肠癌表型中彼此密切相关，单变量分析结果难以解读为独立效应。既往研究多侧重单一维度，鲜有在同一队列中联合表征长期症状、临床因素与生理测量，这正是本研究的增量价值所在。

研究人员开展了本研究，旨在估算低位前切除术后功能评估合格者中LARS的长期患病率，探讨与主要LARS相关的临床因素，并描述同期肛门直肠测压的相关表现。研究得出吻合口高度较低是最一致的临床相关因素，肛管压力与直肠球囊容量指标与LARS严重程度呈并发逆相关的结论。其意义在于支持临床建议在低位前切除术前讨论长期排便功能结局并在术后进行LARS筛查，尤其当预计吻合口较低时，为临床咨询提供了本土化证据。

本研究为单中心观察性研究，回顾性筛选2014年1月至2020年1月期间在土耳其Necmettin Erbakan大学医学院普通外科接受保肛手术（低位前切除术）的直肠癌及选择性直肠乙状结肠癌患者，于2021年1–5月进行前瞻性横断面功能评估。研究采用Emmertsen和Laurberg开发的五项LARS评分量表（评分0–42分）评估排便功能，主要结局为主要LARS（30–42分）。肛门直肠测压采用Menfis九通道水灌注系统（water-perfused system）测定肛管静息压、括约肌收缩压及直肠球囊感觉/耐受容量。统计分析基于Python 3.13平台（含NumPy、SciPy、statsmodels），采用多变量logistic回归、Firth惩罚回归、限制性立方样条（restricted cubic spline）、HC3稳健线性回归、Holm校正及Spearman相关分析等方法。

研究结果如下：

2.1 患者特征与LARS患病率
研究共纳入103例患者，中位年龄59.2 ± 9.5岁，68.0%为男性，中位手术随访44个月（33–60个月），中位功能随访39个月（28–57个月）。50例（48.5%）无LARS，17例（16.5%）轻度LARS，36例（35.0%）主要LARS。该选择队列中任意LARS患病率51.5%（95% CI 41.9–60.9%），主要LARS患病率35.0%（95% CI 26.4–44.5%）。主要LARS组肿瘤距肛缘距离（9.5 vs. 10.0 cm；p = 0.002）和吻合口距肛缘距离（4.5 vs. 7.0 cm；p < 0.001）更低，新辅助放化疗更常见（69.4% vs. 40.3%；p = 0.007）。

2.2 与主要LARS相关的因素
单变量logistic回归显示，吻合口高度（OR 0.73/cm；95% CI 0.62–0.87；p < 0.001）、肿瘤高度（OR 0.87/cm；95% CI 0.79–0.95；p = 0.003）和新辅助放化疗（OR 3.37；95% CI 1.42–7.96；p = 0.006）与主要LARS相关，其余变量未呈现统计学关联。

2.3 多变量与敏感性分析
主要多变量模型包括吻合口高度、新辅助放化疗、转流性回肠造口、手术随访和年龄（36个主要LARS事件对应5个预测因子）。吻合口每升高1 cm，主要LARS发生比降低（adjusted OR 0.67/每cm；95% CI 0.52–0.86；p = 0.001）；其余估计不精确，方差膨胀因子为1.03–2.21。未调整的回肠造口OR为1.84，调整后为0.27，因回肠造口患者吻合口明显更低（中位数4 vs. 10 cm），调整后估计不应解释为保护性作用。敏感性模型中以肿瘤高度替代吻合口高度，肿瘤距肛缘距离每增加1 cm与主要LARS发生比降低相关（adjusted OR 0.86；95% CI 0.74–0.99；p = 0.037）。Firth惩罚回归产生相似的吻合口高度估计（adjusted OR 0.69/每cm；95% profile-likelihood CI 0.54–0.86；p < 0.001）。限制性立方样条分析未发现非线性证据（likelihood-ratio χ² = 1.91, 1 df；p = 0.167）。该关联在限制手术随访≥24个月（n = 95；OR 0.68/每cm；95% CI 0.52–0.88）和功能随访≥18个月（n = 100；adjusted OR 0.68/每cm；95% CI 0.53–0.87）的分析中持续存在。以功能随访替代手术随访，adjusted OR为0.67/每cm（95% CI 0.52–0.86；p = 0.001）。探索性≤5 cm比较中，主要LARS在吻合口≤5 cm患者中占25/52（48.1%），高度>5 cm患者中占11/51（21.6%）（unadjusted OR 3.37；95% CI 1.42–7.96；p = 0.007），但该阈值并非经验证的临床界值。回肠造口持续时间与主要LARS无统计学关联（OR 1.04/每月；95% CI 0.94–1.15；p = 0.495）。次要分析中，吻合口高度与任意LARS发生比降低相关（adjusted OR 0.71/每cm；95% CI 0.57–0.89；p = 0.002）。HC3稳健线性回归分析连续总分LARS评分显示，吻合口距肛缘距离每增加1 cm与LARS评分平均降低2.35分相关（β = ?2.35；95% CI ?3.40 to ?1.30；p < 0.001）。

2.4 肛门直肠测压与LARS严重程度
肛管静息压和收缩压及直肠球囊感觉/耐受容量随LARS类别升高而降低（所有五项Kruskal–Wallis比较Holm校正后p < 0.001）。LARS总分与每项指标逆相关（Spearman ρ ?0.816 to ?0.765；所有p < 0.001）。在五项单独的校正后HC3-稳健线性模型中，校正吻合口高度、新辅助放化疗、辅助放疗和功能随访后，每项测压指标均保持与总LARS评分的逆关联（所有Holm校正后p < 0.001）。排除前一个月内测压的43例患者，其余60例患者中Spearman ρ值为?0.834 to ?0.769（所有p < 0.001）。这些关联均为横断面性。

讨论部分指出，主要LARS存在于35%的功能评估合格患者中，与既往meta分析大体一致，但该估计仅限于恢复连续性、完成肿瘤治疗且无活动性复发/转移的参与幸存者，并非所有低位前切除术患者，死亡、持续治疗、未还纳肠造口及未参与可能引入选择和幸存者偏倚，研究特制、未经验证的问卷增加了患病率估计的不确定性。主要临床发现与既往工作一致：吻合口高度增加与主要LARS发生比降低相关（adjusted OR 0.67/每1 cm升高），相当于在观察范围内每厘米约降低33%的发生比，而非绝对风险降低33%。Firth和随访敏感性分析一致，样条分析未检测到非线性证据但未确立线性生物学关系，探索性≤5 cm比较不应被视为经验证的决定阈值。低吻合口的生理效应可能由新直肠储库更有限、顺应性丧失以及括约肌和自主神经功能改变解释。新辅助放化疗在单变量分析中与主要LARS相关但调整后估计不精确，回肠造口估计值在调整后改变方向，反映治疗与解剖的强相关性，不能推断保护作用，TME仅在单变量分析中检验，术后放疗、治疗选择和未测量的术后并发症可能导致残余混杂。LARS评分与肛管压力及直肠球囊容量的并发逆关系提供互补的生理表征，但不能确立病理性括约肌功能障碍，在无术前或纵向测压的情况下不能确立机制、预测价值或术后功能恶化。本研究优势在于在同一队列中对患者报告的排便症状和肛门直肠测压测量进行长期整合评估，局限性包括单中心选定队列、仅36个主要LARS事件、历史土耳其语翻译的潜在测量不确定性以及缺乏术前或纵向测压的横断面设计。

研究结论部分：在本研究选定的103例长期幸存者（已恢复连续性且无活动性复发/转移疾病）队列中，35%的患者符合主要LARS标准（采用未经验证的历史性土耳其语翻译）。吻合口高度较低是最一致的临床相关因素，而肛管压力和直肠球囊容量测量值与LARS严重程度呈并发逆相关。研究结果支持现有的临床建议，即对患者进行咨询和筛查，但未确立因果关系机制，也未证明测压引导管理的获益。