《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Biopsychosocial Perioperative Care, Perioperative Stress, and Peripheral T-Cell Subset Recovery After Laparoscopic Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Propensity-Weighted Cohort Study
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摘要
背景：肝细胞癌（HCC）的腹腔镜肝切除术会带来显著的手术和心理应激，可能产生神经内分泌和免疫方面的后果。综合性的生物心理社会（BPS）围手术期护理是否与多个围手术期领域的差异相关尚不清楚。
目的：本研究旨在评估结构化BPS围手术期方案与HCC腹腔镜肝切除
摘要
背景：肝细胞癌（HCC）的腹腔镜肝切除术会带来显著的手术和心理应激，可能产生神经内分泌和免疫方面的后果。综合性的生物心理社会（BPS）围手术期护理是否与多个围手术期领域的差异相关尚不清楚。
目的：本研究旨在评估结构化BPS围手术期方案与HCC腹腔镜肝切除术后心理困扰、应激激素、细胞免疫、术后恢复、睡眠、安全性及18个月肿瘤学结局之间的关联。
方法：这项单中心回顾性队列纳入了2022年1月至2025年1月期间连续治疗的343例患者；其中169例接受了BPS护理加常规管理，174例仅接受常规护理。研究人员纵向评估了焦虑、抑郁、应激激素、T淋巴细胞亚群、恢复情况、疼痛、阿片类药物使用、睡眠、并发症、复发和生存率。采用线性混合效应模型和倾向性评分重叠加权法并进行多变量调整；时间至事件结局采用Cox模型分析。焦虑（焦虑自评量表，SAS）和抑郁（抑郁自评量表，SDS）轨迹被预先指定为共同主要结局。倾向性评分重叠加权使用了方案分配前测量的协变量，并使用Benjamini–Hochberg错误发现率程序在预先指定的结局家族内控制多重性。
结果：加权后，所有测量协变量均达到平衡（最大标准化均值差为0.03）。SAS和SDS轨迹有利于BPS护理组（分组×时间交互作用，两者P<0.001），出院时校正后的组间差异分别为-4.3分和-2.7分。在术后第7天，校正后的CD4+/CD8+比值的差异为+0.26（95% CI 0.20–0.32）。住院时间缩短了1.1天（95% CI ?1.6至?0.7），1个月时的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）降低了1.45分（95% CI ?1.78至?1.12）。30天并发症、复发率和死亡率无统计学差异。外周血T细胞亚群比例反映了循环中的组成成分，可能不代表组织或肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫。经错误发现率校正后，所有共同主要和次要终点仍然显著，而安全性和18个月肿瘤学终点则不显著。
结论：结构化的BPS围手术期护理与HCC腹腔镜肝切除术后多个术后恢复领域的有利差异相关。这些发现支持对综合性生物心理社会护理进行前瞻性多中心随机评估。研究结果支持将综合性生物心理社会护理作为现有加速康复路径的补充，而非替代。
论文解读文章
1. 研究背景与现存问题
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球范围内主要的肝脏原发恶性肿瘤，发病率和死亡率居高不下，在中国尤为严峻，其发病率和死亡率分别位居癌症第四位和第二位。对于符合条件的可切除HCC患者，肝切除术仍是重要的根治性治疗手段。尽管腹腔镜肝切除术相比传统开放手术减少了部分并发症，但手术本身带来的生理应激，叠加癌症诊断及对复发和生存的不确定性所带来的心理负担依然沉重。研究表明，HCC患者中抑郁和焦虑的合并患病率分别约为24%和22%，术前焦虑和抑郁与更差的健康相关生活质量相关。手术创伤激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺髓质系统，导致皮质醇、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）、儿茶酚胺等应激激素水平变化，持续的糖皮质激素和肾上腺素能信号可影响肿瘤微环境和细胞免疫活性，实验证据表明手术应激可能损害预先存在的T细胞介导的抗肿瘤免疫，从而为术后肿瘤进展创造潜在条件。
然而，现有的围手术期护理模式主要侧重于生理监测、症状控制和预防手术并发症，对心理和社会决定因素的关注不够系统。虽然加速康复外科（Enhanced Recovery After Surgery, ERAS）方案在肝脏手术中已标准化了如营养优化、早期活动和多模式镇痛等循证元素，并显示出对短期结局的积极影响，但单纯的身体优化可能无法解决恢复的更广泛决定因素。例如，近期一项针对肝癌手术患者的随机试验显示，短期运动预康复改善了术前功能能力，但并未转化为术后临床结局的显著改善。因此，是否存在一种能够有意整合生物学优化、心理支持和社会支持的结构化方案，并与腹腔镜肝切除术后心理困扰、神经内分泌应激、细胞免疫和临床恢复等多个维度的协调变化相关联，目前尚不充分明确。此外，很少有研究在同一队列中纵向评估这些领域，同时采用稳健的方法来解决非随机护理分配固有的基线差异。
2. 研究开展、结论与意义
研究人员开展了一项单中心回顾性观察性队列研究，纳入2022年1月至2025年1月期间在河南省人民医院（郑州大学人民医院）肝胆胰外科接受腹腔镜肝切除术的连续343例HCC患者。其中169例在接受常规护理的基础上额外接受结构化生物心理社会（biopsychosocial, BPS）围手术期方案，174例仅接受常规护理。研究得出结论：与常规护理相比，BPS护理与多个术后恢复领域的有利差异相关，包括较小的围手术期焦虑和抑郁症状增加、较低的术后应激激素水平、更有利的早期T细胞谱、更快的恢复里程碑、更短的住院时间、更低的疼痛和阿片类药物需求以及更好的纵向睡眠质量。然而，在术后并发症、复发率和死亡率方面的差异未达到统计学显著性。这项研究的意义在于，它提供了关于多维围手术期护理潜在益处的初步证据，支持将结构化BPS护理作为现有加速康复路径的补充，并强调需要通过前瞻性多中心随机试验来进一步验证。
3. 关键技术方法
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研究设计与人群：单中心回顾性队列研究，来源于河南省人民医院（郑州大学人民医院）肝胆胰外科。纳入标准为病理确诊HCC、术前Child-Pugh A或B级肝功能、行根治性（R0）腹腔镜切除术且临床资料完整的患者。
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干预措施：BPS组在常规护理基础上接受由固定团队（两名主治医师、一名护士长、四名初级护士）提供的结构化方案，涵盖生物学维度（疾病教育、呼吸预康复、营养优化、早期活动）、心理学维度（情绪监测、认知重建、心理支持、多模式分散镇痛、同伴支持）和社会学维度（家庭支持评估、照护者技能培训、协同健康教育、个体化出院与延续性护理计划）。
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统计分析方法：采用倾向性评分重叠加权法（propensity-score overlap weighting）处理非随机分配带来的混杂偏倚，使用逻辑回归基于预处理协变量估计倾向性评分。重复测量的连续性结局（如SAS、SDS、皮质醇等）采用线性混合效应模型分析，包含分组、时间和分组×时间的固定效应以及患者水平的随机截距。时间至事件结局采用重叠加权的Cox比例风险模型分析。多重性控制采用Benjamini-Hochberg错误发现率程序。
4. 研究结果
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队列特征与平衡性：最终纳入343例患者（BPS组169例，常规组174例）。倾向性评分重叠加权后，所有测量协变量的最大标准化均值差为0.03，实现了良好平衡。
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焦虑与抑郁：两组患者的焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）和抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale, SDS）评分从入院到出院前均升高，之后下降。线性混合效应模型显示显著的分组×时间交互作用（P<0.001）。在出院时，重叠加权校正后的组间差异SAS为-4.3分，SDS为-2.7分（均P<0.001）。BPS组的较低评分持续至18个月随访。
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应激激素反应：血清皮质醇、ACTH和去甲肾上腺素在两组中均于术后第1天（POD1）达到峰值，随后下降。在POD3，BPS组的皮质醇、ACTH和去甲肾上腺素浓度均显著低于常规组（校正后差异分别为-9.4 ng/mL、-5.3 pg/mL和-31 pg/mL；均P<0.001）。
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细胞免疫功能：外周血T淋巴细胞亚群在术后早期发生变化。在POD7，BPS组的CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+比值显著高于常规组（校正后差异分别为+4.6%、+4.1%和+0.26），而CD8+比例显著更低（-1.2%）（均P<0.001）。
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恢复、疼痛与睡眠：BPS组的首次排气时间、首次排便时间、住院时间均显著短于常规组（校正后差异分别为-1.4小时、-2.3小时和-1.1天）。BPS组在24小时和48小时的疼痛评分更低，72小时阿片类药物消耗量更少。匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评分方面，BPS组在1个月时的评分显著低于常规组（校正后差异为-1.45分，P<0.001），且此优势在18个月内持续存在。
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安全性与18个月肿瘤学结局：BPS组30天并发症发生率（11.2% vs 16.1%）、Clavien-Dindo≥III级并发症（3.0% vs 5.2%）、30天再入院率（4.1% vs 6.9%）和90天死亡率（0.6% vs 1.1%）均低于常规组，但差异均无统计学意义。在18个月随访中，BPS组的复发率（18.9% vs 24.7%）和死亡率（5.3% vs 8.0%）也较低，但校正后的风险比（HR）的95%置信区间均包含1.0（复发HR=0.80；死亡HR=0.73），差异无统计学意义。
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干预保真度与探索性路径分析：BPS组中位干预保真度为93.8%，88.8%的患者完成了至少80%的方案组件。探索性路径分析显示，BPS暴露与术后应激激素反应、POD7 T细胞谱和住院时间之间存在序列关联，间接效应为-0.024（95% CI -0.040至-0.009），提示可能存在部分中介效应，但不能确立因果机制。
5. 讨论与结论总结
讨论部分：本研究发现BPS护理与心理困扰、神经内分泌和免疫标志物、临床恢复和睡眠等多个互补维度的有利变化相关，而非局限于单一指标。心理层面的发现扩展了此前关于HCC患者焦虑和抑郁普遍性的认识，表明BPS护理可能减轻了围手术期心理状态的短暂恶化。神经内分泌和免疫层面的发现为心理观察提供了生物学上合理的相关性，即心理支持、认知重构和更好的症状控制可能影响了神经内分泌激活，进而与更有利的早期T细胞恢复谱相关，但需注意外周血T细胞亚群仅反映循环组成，不代表功能或抗肿瘤免疫。恢复层面的发现与支持肝脏手术多模式管理的证据一致，本研究通过将生物学、心理学和社会学组件整合在一个纵向框架内进行了拓展。睡眠作为另一个重要维度，其改善可能源于心理支持、症状管理和恢复的综合效应。从临床角度看，结果提示结构化的心理社会支持组件可与现有ERAS原则并行实施，但目前证据不足以支持BPS护理用于降低HCC复发或死亡率。研究优势包括连续入组、同期对照、多域纵向评估、稳健的统计方法和高干预保真度。局限性包括非随机设计、单中心性质、缺乏盲法、干预的多组分性、外周免疫标志物的局限性以及对罕见事件和长期肿瘤学结局的统计效力不足。
结论部分：一项结构化的生物心理社会围手术期方案与常规护理一起实施，与HCC腹腔镜肝切除术后较小的围手术期心理困扰增加、更有利的术后神经内分泌和T淋巴细胞谱、更快的恢复、更低的疼痛和阿片类药物使用以及更好的纵向睡眠质量相关。一项探索性路径分析在统计学上与通过应激-免疫通路的介导效应相容，但不能确立生物学因果机制，而术后并发症、18个月复发率和死亡率的差异仍不确定。这些发现支持将综合性生物心理社会护理作为当代加速康复路径的补充进行进一步的前瞻性评估，并需要在多中心随机研究和更长的肿瘤学随访中得到证实。
