《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Rare Case Report: Therapy-Related Acute Promyelocytic Leukemia (t-APL) in a Young Non-HBV Female After TACE Plus Sintilimab-Lenvatinib for HCC — A Clinical Alert and Literature Review
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背景：经导管动脉化疗栓塞（TACE）联合PD-1免疫检查点抑制剂及仑伐替尼是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗方案。治疗相关性急性早幼粒细胞白血病（t-APL）是一种罕见但危及生命的继发性血液系统恶性肿瘤。非HBV感染的年轻女性HCC患者在接受该三联方案
背景：经导管动脉化疗栓塞（TACE）联合PD-1免疫检查点抑制剂及仑伐替尼是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗方案。治疗相关性急性早幼粒细胞白血病（t-APL）是一种罕见但危及生命的继发性血液系统恶性肿瘤。非HBV感染的年轻女性HCC患者在接受该三联方案后发生t-APL的报道极为有限。方法：本研究报告1例30岁非HBV感染女性患者，于妊娠早期偶然诊断为中分化HCC，接受终止妊娠后行奥沙利铂-氟尿嘧啶方案TACE，继以信迪利单抗联合仑伐替尼维持治疗。收集临床、实验室、骨髓、影像学及组织病理学资料。研究人员进一步对截至2026年5月已发表的靶向-免疫治疗HCC患者中t-APL病例进行系统综述。结果：治疗开始约12个月后，患者出现口腔黏膜瘀斑、乏力及厌食。系列血液检查显示进行性血小板减少及循环早幼粒细胞增多。骨髓检查及荧光原位杂交（FISH）证实为PML/RARA阳性t-APL。由于经济负担，患者拒绝标准全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷治疗，于t-APL诊断后3个月死亡。结合既往报道的11例（全球共n=12），从靶向-免疫治疗开始至t-APL发生的中位潜伏期为11个月（范围6～18个月）。其发病机制可能涉及TACE化疗的协同基因毒性损伤、PD-1介导的免疫失调、仑伐替尼相关骨髓毒性及宿主个体易感性。结论：t-APL是TACE联合信迪利单抗-仑伐替尼治疗HCC的罕见致死性并发症，多发生于治疗开始后1年内。该高危窗口期须强制进行每月血液学监测。对不明原因的血细胞减少或循环幼稚髓系细胞，应及时行骨髓评估及PML/RARA融合基因检测，以实现及时性ATRA-砷剂干预。
**一、研究背景与问题的提出**
肝细胞癌（HCC）是全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，中国疾病负担尤为突出。多数患者确诊时已处于中晚期，失去根治性切除机会。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂已成为不可切除HCC的一线标准治疗，显著改善了远期生存。其中，信迪利单抗联合仑伐替尼整合了抗血管生成与免疫激活双重效应，在晚期HCC临床实践中广泛应用。急性早幼粒细胞白血病（APL）是以早幼粒细胞恶性增殖及PML/RARA融合基因为特征的急性髓系白血病独特亚型，经全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷治疗后5年生存率超过90%。治疗相关性APL（t-APL）是由抗肿瘤治疗诱发的罕见继发性血液系统恶性肿瘤，历史上多与常规化疗和放疗相关。迄今为止，TACE联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗的HCC患者中发生的t-APL在全球范围内极为罕见。本研究报道1例年轻、无病毒性肝炎背景的女性HCC患者在接受上述方案后发生PML/RARA阳性t-APL的极罕见病例，系全球最年轻且少见的非病毒性HCC相关t-APL病例之一，病情进展迅速、预后凶险。研究人员结合临床资料与已发表文献，系统分析该罕见并发症的临床特征、潜在发病机制及临床意义，旨在对这一少见且危及生命的血液学不良事件发出临床警示。
**二、主要关键技术方法**
本研究为单例病例报告结合系统文献复习。病例资料来源于西南医科大学附属医院收治的1例30岁女性患者，经医院伦理委员会批准并获书面知情同意。技术方法包括：腹部磁共振成像（MRI）与正电子发射断层显像-计算机断层显像（PET/CT）用于肿瘤负荷评估；经皮肝穿刺活检结合苏木精-伊红（HE）染色及免疫组织化学（IHC，检测AFP、Arg-1、GPC3、P53、Ki-67）明确HCC病理诊断；骨髓穿刺与活检、骨髓免疫组化（MPO、CD117、CD34）评估造血系统；荧光原位杂交（FISH）检测PML/RARA融合基因；系列外周血细胞学动态监测早幼粒细胞比例。文献部分检索PubMed、Web of Science及CNKI数据库（自建库至2026年5月），最终纳入8篇合格文献（6篇英文病例报告、2篇中文文献），涉及11例患者。
**三、研究结果**
**患者临床特征与治疗结局**：本例为无乙型肝炎病史的年轻女性HCC患者，以妊娠期发现的肝脏占位为首发表现，确诊时已存在肝内多发转移，对应巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期。经TACE联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗后，肝脏肿瘤短期稳定；但治疗12个月后出现口腔血肿、乏力等症状，外周血早幼粒细胞比例由1.0%升至2025年12月19日的42%，至12月30日达60%。骨髓活检示早幼粒细胞恶性增殖，结合PML/RARA融合基因阳性确诊t-APL。确诊t-APL时同时观察到HCC进展。患者因经济困难拒绝APL标准治疗，3个月后死亡，呈现双原发恶性肿瘤进展的不良结局。
**文献复习结果**：共检索到8篇合格文献，纳入11例HCC联合治疗后t-APL患者，连同本例共12例。t-APL诊断时中位年龄42岁（范围28～56岁），男女比7∶5。HCC病因以乙型肝炎感染为主（9/12），2例丙型肝炎阳性，1例（本例）无病毒性肝炎史。自靶向及免疫治疗开始至t-APL诊断的中位间隔为11个月（范围6～18个月），与本例12个月潜伏期一致。全部患者均接受PD-1/PD-L1抑制剂联合仑伐替尼，其中10例使用PD-1抑制剂（如信迪利单抗、帕博利珠单抗），2例使用PD-L1抑制剂；7例另接受TACE，3例接受肝动脉灌注化疗，2例仅接受靶向-免疫治疗。首发临床表现主要为乏力、皮肤瘀斑及牙龈出血，偶伴发热。实验室检查多表现为白细胞计数波动、血小板减少、贫血及外周血早幼粒细胞≥20%（中位35%，范围20%～60%）。骨髓检查示早幼粒细胞优势增殖，免疫表型为CD117（+）、MPO（+）、CD34（?），PML/RARA融合基因阳性率88%（范围85%～92%）。治疗与预后方面，7例接受标准ATRA联合砷剂治疗（联合或不联合化疗），4例获完全缓解、2例部分缓解、1例疾病进展；其余5例因经济限制或病情危重放弃标准治疗，于1～4个月内死亡，中位生存期2.5个月。
**四、讨论部分总结**
讨论首先阐释t-APL的发病机制，认为其源于化疗基因毒性、免疫检查点抑制剂介导的免疫失调、仑伐替尼相关骨髓毒性与个体固有易感性的协同交互。其一，TACE所用化疗药物具有直接基因毒性：奥沙利铂作为铂类烷化剂诱导造血干细胞（HSC）DNA双链断裂，引发基因组不稳定；氟尿嘧啶进一步干扰DNA复制与修复，损伤骨髓微环境并促发前恶性造血克隆。其二，信迪利单抗阻断PD-1破坏免疫稳态与免疫监视，PD-1/PD-L1轴对维持HSC耐受及清除异常髓系祖细胞至关重要，该通路受抑后免疫介导的PML/RARA阳性细胞清除受阻，促进其克隆扩增与恶性转化。其三，仑伐替尼通过多靶点激酶抑制加重骨髓抑制，除抗VEGFR、FGFR的血管生成作用外，还干扰HSC增殖分化关键信号通路，与ICI联用时协同破坏造血稳态。其四，个体易感性增加额外风险，年轻个体造血更新旺盛，骨髓对基因毒性与免疫介导损伤更脆弱；本例无病毒性肝炎史，提示遗传易感性等非病毒宿主因素可能进一步降低t-APL发生阈值。上述因素共同作用：TACE化疗启动DNA损伤，信迪利单抗促成克隆免疫逃逸，仑伐替尼放大骨髓毒性，宿主易感性促进恶性转化，最终导致PML/RARA阳性t-APL。
鉴别诊断方面，t-APL需首先排除HCC骨髓转移，后者肿瘤细胞形态符合HCC且AFP、GPC3免疫组化阳性，无异常早幼粒细胞及PML/RARA融合基因；其次需与免疫性血小板减少症（ITP）鉴别，后者为孤立性血小板减少，无白细胞增多或幼稚髓系细胞，骨髓示巨核细胞成熟停滞而非早幼粒细胞增殖；再次需与化疗所致骨髓抑制鉴别，后者血细胞减少可逆、无克隆性早幼粒细胞扩增，停药后造血功能多可恢复。外周血早幼粒细胞≥20%、骨髓早幼粒细胞优势浸润及PML/RARA融合基因阳性可确诊t-APL。
临床意义方面，讨论强调三点：第一，应在HCC靶向联合免疫治疗启动后最初12个月内实施严格血液学监测，强制每月血常规检查，以早期发现不明原因血小板减少、贫血或幼稚髓系细胞；该1年窗口与t-APL发病高峰（中位11个月，范围6～18个月）相符。对持续血细胞减少或早幼粒细胞升高者，应急行骨髓穿刺及PML/RARA融合基因检测。第二，应毫不延迟地启动规范化t-APL治疗，ATRA联合三氧化二砷为一线方案，白细胞>10×10?/L的高危患者加用蒽环类化疗；同时HCC管理应优先选择低骨髓毒性方案以避免进一步骨髓损伤。第三，预后认知至关重要，延迟或未行t-APL治疗合并HCC进展者预后极差，中位生存期2.5个月（范围1～4个月），本例凸显改善患者教育及医疗资源可及性的迫切需求。
局限性方面，作者指出：本研究为单例报告，文献复习纳入病例数少（n=12），限制结论外推性；未行胚系或体细胞基因测序，无法确认白血病易感基因突变或克隆性造血；缺乏骨髓微环境与免疫谱详细资料，限制对TACE、信迪利单抗及仑伐替尼协同致白血病机制的深入认识；长期随访资料有限，无法评估潜在治疗反应的持久性；经济障碍使本例未能接受标准ATRA/砷剂治疗，真实世界中最佳治疗可及性可能影响类似患者结局。需要更大规模、整合基因组学、免疫学与临床资料的前瞻性队列进一步明确HCC靶向联合免疫治疗患者t-APL的发生率、危险因素及机制。
**研究结论翻译**：PML/RARA阳性t-APL是TACE联合信迪利单抗及仑伐替尼治疗HCC患者中极罕见但致命的危及生命并发症。该并发症通常发生于治疗启动后的首个关键年份，主要表现为出血倾向、乏力及进行性血细胞减少。其发病机制涉及化疗协同基因毒性、PD-1阻断诱导的免疫失调、仑伐替尼骨髓毒性及宿主个体易感性。临床医生必须在联合治疗的高危12个月窗口期内实施严格每月血液学监测，对不明原因血细胞减少或幼稚细胞者及时行骨髓评估及PML/RARA检测。早期以ATRA联合砷剂干预对改善生存至关重要，同时应平衡HCC控制以避免进一步骨髓损伤。本病例就TACE联合PD-1抑制剂及仑伐替尼这一认识不足的罕见血液学毒性发出紧急临床警示，强调晚期HCC需主动开展长期安全性监测与个体化管理。
