经导管动脉化疗栓塞-肝动脉灌注化疗（TACE-HAIC）联合阿帕替尼与卡瑞利珠单抗四联方案序贯转化治疗伴下腔静脉及门静脉癌栓与肺转移的晚期肝细胞癌达成病理学完全缓解：一例病例报告

《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：A Case of Advanced Hepatocellular Carcinoma with Macrovascular Invasion and Lung Metastases Achieving Pathological Complete Remission Following Sequential Multimodal Therapy: A Case Report

　　

背景 肝细胞癌（HCC）在全球范围内发病率高，多数患者确诊时已处于中晚期；10%~40%的患者因合并血管侵犯而丧失手术机会。经导管动脉化疗栓塞（TACE）/肝动脉灌注化疗（HAIC）联合靶向治疗与免疫治疗的三联方案为晚期HCC的转化治疗提供了希望；然而，对于合并大血管侵犯和肝外转移的高肿瘤负荷患者，其疗效有限，四联转化治疗方案仍有待探索。病例摘要 本报告描述一名33岁男性患者，患有巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期HCC，伴下腔静脉和门静脉癌栓以及肺转移，无手术指征。经过多学科团队（MDT）讨论，患者最初接受TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的三药方案治疗一个周期（每周期21天）。疗效有限，且右肝静脉出现新发癌栓；因此治疗调整为TACE-HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的四药方案治疗三个周期（每周期21天）。根据修改版实体瘤疗效评价标准（mRECIST），患者达到部分缓解，甲胎蛋白（AFP）水平显著下降。患者随后接受了部分肝切除术联合下腔静脉重建，术后病理证实为病理学完全缓解（pCR）。截至2026年6月30日，随访显示无肿瘤复发证据，肿瘤标志物在正常范围内，无病生存期（DFS）已超过12个月。结论 本病例提示，对于经MDT严格筛选的合并大血管侵犯和肝外转移的晚期HCC患者，序贯四药方案可能实现成功转化。这些结果基于单例观察，可作为研究假设的依据；然而，该方案的疗效和安全性仍需通过前瞻性研究验证。

**研究背景与问题**：原发性肝癌为全球第六大常见癌症、第三大癌症死亡原因，其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的80%~90%。初诊时约10%~40%的HCC患者已存在血管侵犯，约10%存在肝外转移；按巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，合并血管侵犯或肝外转移者归为BCLC-C期。对于合并大血管侵犯的HCC患者，通常不推荐手术，若无合适治疗方案，确诊后生存期仅2.7~4个月，因此迫切需要创新策略和多学科诊疗模式。转化治疗旨在通过局部治疗、系统治疗或二者联合，使初始不可切除的HCC转为可切除；研究显示经转化治疗后获得手术切除的晚期HCC患者5年总生存率可达24.9%~57.0%。但晚期HCC临床表现复杂、可选转化方案繁多，临床实践中尚缺乏治疗选择共识或指南，需在多学科团队（MDT）指导下制定个体化转化策略。目前TACE和HAIC是常用的局部治疗方式；2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗列为晚期HCC一线治疗，并推荐该方案联合TACE、HAIC等局部治疗用于初始不可切除HCC的转化治疗。既往研究显示，TACE或HAIC联合靶向与免疫治疗用于不可切除HCC可获得一定转化效果，手术转化率36.4%~65.5%，客观缓解率（ORR）51.9%~71.84%。Yuan等研究提示TACE-HAIC联合靶向与免疫治疗可提高合并门静脉癌栓（PVTT）HCC患者的肿瘤缓解率和切除机会；Wan等发现四药方案（TACE-HAIC联合靶向与免疫治疗）在晚期HCC中较三药方案（TACE联合靶向与免疫治疗）获得更优的无进展生存期（PFS）和ORR；Qiu等的PLATIC前瞻性II期研究显示信迪利单抗联合仑伐替尼及TACE-HAIC在高肿瘤负荷、解剖位置复杂或残肝体积不足的晚期HCC患者中转化切除率达77.2%。然而现有研究多为回顾性研究或纳入经过严格筛选的患者，四联方案能否使同时存在多重大血管侵犯和肝外转移的HCC患者成功转化切除尚缺乏直接证据，既往研究结果无法直接外推至该类高危人群。为此，研究人员依照CARE指南，报告一例晚期HCC合并门静脉及下腔静脉癌栓、肺转移患者，在初始三联治疗未达预期后序贯接受四联治疗，最终获得根治性手术切除并实现病理学完全缓解（pCR）。

**主要关键技术方法**：研究采用单中心病例报告形式（遵循CARE指南）。患者为33岁男性，2024年12月23日入院，诊断依据包括上腹部增强MRI、腹部增强CT与胸部CT、血清AFP（64114.85 ng/mL）及HBV-DNA（4.38×10⁵ IU/mL）等检查，最终诊断为HCC（BCLC-C期，Child-Pugh A级）合并PVTT、下腔静脉癌栓（IVCTT）及双肺转移，伴慢性HBV感染。治疗决策由肝胆外科、胸外科、心血管外科、肿瘤内科、介入放射科和药学专家组成的MDT制定。转化治疗采用序贯多模式方案：先予TACE（伊达比星10 mg）联合阿帕替尼（0.25 g口服，每日1次）与卡瑞利珠单抗（200 mg静脉输注）三联方案1个周期（21天/周期），疗效不佳后调整为TACE-HAIC（FOLFOX方案：奥沙利铂100 mg+亚叶酸钙600 mg静脉输注，氟尿嘧啶2 g经微量泵持续46小时）联合阿帕替尼与卡瑞利珠单抗四联方案3个周期；同步自2025年1月2日起予恩替卡韦0.5 mg每日1次抗病毒治疗。疗效评价采用mRECIST标准并结合AFP动态监测，随后行扩大右后叶部分肝切除联合下腔静脉部分切除（2/3）及人工血管重建，术后病理按《肝细胞癌新辅助及转化治疗后病理疗效评估专家共识（2025版）》判定pCR，并进行规律随访与辅助治疗。

**研究结果**：
一般资料：患者33岁男性，因"间歇性上腹胀痛8个月"入院；8个月前腹部超声提示肝血管瘤并建议随访，入院前3天仍有右上腹胀痛不适；胸部CT及腹部增强CT示双肺多发结节疑转移、肝右叶多发占位疑恶性肿瘤伴肝内多发转移及下腔静脉癌栓；AFP 3386.16 ng/mL，近3个月体重下降约3 kg；有慢性乙型肝炎史且未规律抗病毒治疗，母亲患慢性乙型肝炎并死于HCC；查体右上腹轻压痛，右肋缘下6 cm可触及肿大肝脏。实验室检查示AFP 64114.85 ng/mL（参考范围0~8.78 ng/mL）、HBV-DNA 4.38×10⁵ IU/mL（参考范围<100）、癌胚抗原（CEA）0.89 ng/mL（参考范围0~5 ng/mL）、糖类抗原19-9（CA19-9）14.5 U/mL（参考范围0~37.0 U/mL）。上腹部增强MRI示肝内多发团块状及结节状异常信号，符合原发性肝癌并肝内多发转移，最大约13.9 cm×8.0 cm，门静脉右支分支不清符合肿瘤侵犯，下腔静脉管腔内见癌栓；胸部CT示左肺上叶舌段及双肺下叶外基底段团块状密度增高影，最大约1.6 cm×2.1 cm，结合晚期HCC伴血管侵犯病史符合肺转移影像学表现，后续系统治疗后双肺结节明显缩小进一步支持肺转移诊断。综合病史、症状、查体及辅助检查，诊断为HCC（BCLC-C期，Child-Pugh A级）合并PVTT、IVCTT及双肺转移，伴慢性HBV感染。

治疗：MDT对患者HCC病史、检查、临床分期及手术风险进行全面评估后，决定采用三联治疗方案，并讨论了三种晚期HCC一线系统治疗选择：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（"双A"方案）；最终选用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，理由为：ESMO指南已将其列为晚期HCC可选一线治疗；该方案费用相对较低、患者经济负担较小；阿帕替尼为口服制剂可居家服用、依从性好，仅卡瑞利珠单抗需定期静脉输注；与术前需较长停药期的贝伐珠单抗相比，阿帕替尼等小分子靶向药术前停药期更短，有利于协调后续手术治疗。鉴于患者HBV活跃复制及TACE与系统抗肿瘤治疗可能引起HBV再激活和肝功能损害，于2025年1月2日启动转化治疗同时予恩替卡韦0.5 mg每日1次抗病毒，目标是使HBV-DNA持续低于检测下限。2025年1月2日行首周期三联转化治疗：TACE（第1天伊达比星10 mg），术后第2天静脉输注卡瑞利珠单抗200 mg，联合阿帕替尼片0.25 g每日1次口服；方案经患者及家属知情同意。TACE采用Seldinger技术经股动脉穿刺插管，导管送至右肝动脉肿瘤供血支，注入栓塞微球（伊达比星10 mg）行化疗栓塞。三联转化治疗1个周期（21天）后疗效评估：2025年2月11日复查腹部增强CT示肝右叶不规则肿块最大约11.1 cm×7.4 cm，门静脉、右肝静脉及下腔静脉内见癌栓；而转化治疗前（2024年12月25日）上腹部增强MRI示肝内多发团块状及结节状异常信号，最大约13.9 cm×8.0 cm。虽然肿瘤最大径较前缩小，但门静脉及下腔静脉内癌栓无明显缩小，右肝静脉内见新发癌栓，总体未达预期疗效。基于研究显示TACE联合HAIC较单用TACE可使伴血管侵犯HCC患者获得更优总生存期（OS）和PFS，经MDT讨论决定改为四药联合方案，共完成3个周期（21天/周期）：第1周期（2025年2月12日）TACE（第1天伊达比星10 mg）联合HAIC（FOLFOX方案：奥沙利铂100 mg+亚叶酸钙600 mg静脉输注；第1~2天氟尿嘧啶2 g经微量泵持续46小时）；HAIC结束后（第3天）静脉输注卡瑞利珠单抗200 mg，联合阿帕替尼片0.25 g每日1次口服；第2周期（2025年3月21日）与第1周期相同；第3周期（2025年4月25日）方案同第1周期。每周期开始前复查影像（腹部增强CT与胸部CT），结果均示肝内病灶、血管癌栓及肺转移较前逐步改善。第3周期后疗效评估：2025年5月27日腹部增强CT示HCC肿块体积明显缩小，最大径由13.9 cm×8.0 cm缩小至6.0 cm×5.0 cm，门静脉及下腔静脉癌栓亦缩小；胸部CT示双肺多发转移灶最大径由0.9 cm缩小至0.3 cm，双肺下叶外基底段软组织结节影最大径由2.1 cm缩小至0.8 cm。5个月疗程中血清AFP由64114.85 ng/mL显著降至1998.39 ng/mL，HBV-DNA由4.38×10⁵ IU/mL降至正常范围，CEA与CA19-9均维持正常。指南指出，晚期HCC转化治疗患者按mRECIST达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）且血清AFP显著下降，提示转化治疗有效、可行根治性手术切除；按mRECIST标准，动脉期肿瘤强化较基线缩小≥30%定义为PR。经4个周期转化治疗（三联1周期+四联3周期）后，原发肿瘤最大径由13.9 cm×8.0 cm缩小至6.0 cm×5.0 cm，血管侵犯改善，双肺转移灶体积和数量显著减少，AFP明显下降。随后MDT重新评估手术可行性，综合考虑患者Child-Pugh A级肝功能、ECOG评分1分、ICG-R15 1.8%、肝内肿瘤及血管癌栓明显退缩、肺部病灶有效控制，且肝脏及受累下腔静脉可经联合切除与血管重建实现根治性切除，MDT判定患者适合根治性手术。鉴于阿帕替尼可能增加围手术期出血风险并影响术后伤口愈合，于2025年5月4日停用；卡瑞利珠单抗末次给药于2025年4月27日。2025年6月4日，患者在全身麻醉下接受扩大右后叶部分肝切除、下腔静脉部分切除（2/3）及人工血管重建术。

结果与随访：按《肝细胞癌新辅助及转化治疗后病理疗效评估专家共识（2025版）》，pCR定义为转化治疗后原发肿瘤、淋巴结及癌栓内无残留活性肿瘤细胞。本例肝内原发病灶及门静脉癌栓均见广泛坏死，未见存活肿瘤细胞，手术切缘阴性，未见微血管侵犯，符合pCR标准。截至2026年6月30日，患者返院随访14次（2025年7月21日至2026年6月15日），随访间隔约3~4周，与术后辅助靶向及免疫治疗周期同步。随访采用交替影像方案：奇数次数随访行胸部CT联合腹部增强CT，偶数次数随访行腹部超声联合胸部X线；每次随访同步检测肿瘤标志物（AFP、CEA、CA19-9），确认无进展后进入下一周期治疗。复发诊断依据mRECIST标准，结合动脉期异常强化影像表现与肿瘤标志物动态升高综合评估，必要时行多学科会诊；所有影像资料由放射科副主任医师及以上职称医师独立审阅，残留肺结节由放射科与胸外科联合会诊确认。随访期间2026年5月19日胸部CT示双肺下叶少量残留胸膜下小结节及线状/带状影，较前次（2025年5月27日）进一步缩小，考虑陈旧性改变；2026年5月19日腹部增强CT示肝右叶术后缺如，未见肝内复发或新发病灶；肿瘤标志物维持正常范围，未见明确肿瘤复发征象，建议继续密切随访。共完成14个周期辅助治疗，方案为阿帕替尼（0.25 g口服，每日1次）联合卡瑞利珠单抗（200 mg静脉输注，每3周1次），并长期恩替卡韦（0.5 mg口服，每日1次）抗病毒治疗。患者术后恢复良好，截至手术日期（2025年6月4日）DFS已超过12个月。转化治疗期间不良事件按常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0版）分级：主要不良事件包括白细胞减少1次，最低值2.99×10⁹/L（CTCAE 2级），发生于四联治疗第1周期后第7天，持续5天，对症治疗后恢复正常；恶心（CTCAE 1级），发生于TACE/HAIC后1~2天，持续3天，未予特殊处理自行缓解；食欲下降（CTCAE 1级），持续约1周，调整饮食后改善。未发生3级及以上不良事件，术后无并发症（Clavien-Dindo分级：无）。治疗期间定期监测肝功能与肺部影像，未见免疫相关不良事件。

**讨论部分总结**：目前晚期HCC转化治疗尚无统一标准。近年来随着局部与系统治疗进展，靶向联合免疫治疗、TACE/HAIC联合靶向与免疫治疗等多模式方案逐渐成为不可切除HCC转化治疗的重要策略。既往研究显示酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂及TACE/HAIC联合靶向与免疫治疗方案可获得一定客观缓解率和手术转化机会，ORR为32.7%~71.84%，手术转化率为15.9%~65.5%。但上述研究与本例在入组人群上差异显著：多数研究排除高肿瘤负荷且合并大血管侵犯（尤其下腔静脉癌栓）的患者，部分研究仅纳入门静脉癌栓患者而排除肝静脉或下腔静脉癌栓者；且各研究治疗方案（药物种类、剂量、周期数及局部治疗方式）不一，故既往疗效数据不能与本例直接比较，也无法外推至本例此类极高危患者。现有研究主要集中于不可切除HCC患者，对高肿瘤负荷（如合并大血管侵犯和肝外转移）患者的疗效与安全性证据仍不足。鉴于研究现状，为合并大血管侵犯和肝外转移的高肿瘤负荷HCC患者探索更有效的转化治疗策略意义重大。本例患者初诊时即有门静脉、肝静脉及下腔静脉癌栓并双肺转移，属既往研究较少涉及的高危人群；初始TACE联合靶向与免疫三联治疗1个周期后未达预期疗效，甚至出现新发血管癌栓，提示单纯三联方案对高肿瘤负荷患者可能不足；经MDT讨论及时调整为TACE-HAIC联合阿帕替尼与卡瑞利珠单抗的四联方案后，肝内肿瘤显著缩小，门静脉、肝静脉及下腔静脉癌栓均退缩，提示四药方案在控制血管侵犯方面可能具有一定优势。TACE与HAIC联合靶向与免疫治疗理论上可发挥多层次协同抗肿瘤作用，但因本例采用序贯多模式治疗策略，疗效不能归因于任一单一治疗；具体而言，初始三联治疗后右肝静脉虽出现新发癌栓，但该联合方案可能通过缩小原发病灶为后续治疗创造有利条件；而在TACE联合阿帕替尼与卡瑞利珠单抗基础上进一步加用HAIC，可能激发局部与系统治疗的协同效应，增强肿瘤控制。其机制在于TACE与HAIC联用可诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，促进肿瘤相关抗原释放，从而增强机体抗肿瘤免疫应答；然而局部治疗诱导的缺氧微环境可进一步促进血管内皮生长因子（VEGF）表达上调并诱导免疫抑制状态，联合靶向药物可抑制VEGF信号通路、改善肿瘤异常血管结构、促进血管正常化，从而利于免疫细胞浸润和功能恢复；在此基础上，免疫检查点抑制剂通过解除T细胞免疫抑制信号进一步增强并维持局部治疗激活的抗肿瘤免疫应答；同时根治性手术最终清除残留病灶。因此本例pCR是上述多层面机制序贯协同作用的综合结果，不能特异地归因于加用TACE-HAIC。此外，本例患者年轻（33岁）、肝功能良好（Child-Pugh A级）、一般状况好，这些有利的个体特征也可能有助于良好预后。目前TACE-HAIC联合靶向与免疫治疗控制肝外转移的报道仍较少，本例仅提供其潜在价值的单一临床例证，确切疗效尚需前瞻性对照研究进一步明确。安全性方面，患者出现轻度白细胞减少、恶心和食欲下降，经对症处理后缓解，未发生免疫相关不良反应或3级及以上不良事件，患者按计划完成治疗周期，依从性良好、耐受性可接受；但本例安全性数据来自单一患者，不足以确立该四联方案的总体安全性，仍需大规模研究评估。当前转化治疗疗效的最佳评价方法尚未完全确立。与既往文献相比，本例具有以下特点：患者存在累及门静脉、肝静脉及下腔静脉的多重血管侵犯并伴肺转移，肿瘤负荷高；三联治疗无效后动态调整为四联方案取得显著疗效，凸显个体化治疗的重要性；患者最终达pCR，在既往转化治疗报道中相对少见；肺部转移灶同步缩小提示该方案可能具有一定全身疾病控制潜力。本研究局限性：为单中心病例报告，证据级别有限；随访时间相对较短，无法评估长期生存获益；缺乏对免疫微环境和生物标志物的深入分析。因此未来仍需大规模前瞻性研究进一步明确该四联方案在合并大血管侵犯和肝外转移的晚期HCC患者中的疗效与安全性。

**研究结论**：本病例提示，对于合并大血管侵犯和肝外转移、经MDT严格评估并精心筛选的晚期HCC患者，TACE-HAIC联合阿帕替尼与卡瑞利珠单抗的序贯四药转化治疗方案可能实现肿瘤降期并提供根治性手术切除机会。本例获得影像学PR和pCR，DFS超过12个月，表明该方案在特定高危患者中的可行性，并为临床研究假设提供依据。然而，由于本研究为单中心单例报告，其临床应用应限于MDT框架内经过严格筛选的患者；其疗效和安全性仍需通过前瞻性研究或多中心队列试验验证。