《Journal of Multidisciplinary Healthcare》：Survival Patterns and Prognostic Factors Among Children Hospitalized with Severe Malaria in Mbujimayi, Democratic Republic of the Congo: A Multicenter Cohort Study
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背景：重度疟疾（severe malaria）仍是撒哈拉以南非洲五岁以下儿童死亡的主要原因。然而，在刚果民主共和国（Democratic Republic of the Congo, DRC），精确描述院内死亡时间分布及与死亡时间相关因素的数据仍十分有限。方法
背景：重度疟疾（severe malaria）仍是撒哈拉以南非洲五岁以下儿童死亡的主要原因。然而，在刚果民主共和国（Democratic Republic of the Congo, DRC），精确描述院内死亡时间分布及与死亡时间相关因素的数据仍十分有限。方法：研究人员构建了一项多中心回顾性队列（multicenter retrospective cohort），资料来源于2025年1月1日至12月31日期间在Mbujimayi十所综合转诊医院住院的0–59月龄重度疟疾患儿的病历记录，采用 exhaustive sampling（全样本抽样）。以入院日期和时间为时间零点（time zero）。采用Kaplan–Meier法估计生存率。构建Cox模型（Cox model），年龄作为连续变量（每增加12个月），并采用按医院聚类的稳健方差（robust variance clustered by hospital）进行评估。采用Schoenfeld残差（Schoenfeld residuals）及扩展Cox分析评估比例风险假设（proportional hazards）的偏离情况。输血因给药时间不可获得而被排除于主要预后模型之外。结果：共纳入674名儿童，其中112名死亡，院内病死率（in-hospital case-fatality rate）为16.6%。死亡患儿入院至死亡的中位时间为28.6小时。估计24小时生存率为93.0%，48小时为88.3%，72小时为86.1%。在28天观察期内未达到中位生存时间（median survival），至第28天的限制性平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）为22.41天。在按医院聚类稳健方差分析中，年龄每增加12个月与较低的平均死亡风险相关（HR 0.756；95% CI：0.608–0.940；p=0.012）。昏迷（coma）（HR 2.700；95% CI：1.908–3.820；p<0.001）、急性肺水肿（acute pulmonary edema）（HR 2.002；95% CI：1.028–3.898；p=0.041）、入院延迟>48小时（HR 2.605；95% CI：1.575–4.308；p<0.001）及夜间入院（nighttime admission）（HR 1.746；95% CI：1.246–2.446；p=0.001）与较高的死亡风险相关。上述估计值应解释为预后关联（prognostic associations）而非因果效应（causal effects）。结论：院内死亡高度集中于最初72小时内。在考虑多中心结构后，年龄、昏迷、急性肺水肿、延迟入院及夜间入院与死亡时间相关。在将这些发现用于个体风险分层（individual risk stratification）之前，尚需外部验证（external validation）及更完整的生物学数据。
研究背景：疟疾仍是五岁以下儿童发病和死亡的主要原因之一，尤其在撒哈拉以南非洲。尽管在预防、诊断和治疗方面取得了实质性进展，但近期研究持续显示，幼儿因获得性免疫有限且易发生快速临床恶化，在疟疾相关住院和死亡中负担过重。这一持续负担在资源有限地区尤为突出，就医延迟、转诊系统不完善及支持性治疗可及性有限均导致不良结局。重度疟疾是恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）感染最具生命威胁的表现，以急性一个或多个重要器官功能障碍为特征，其主要临床和实验室表现包括意识障碍或昏迷、反复惊厥、重度贫血、呼吸窘迫、低血糖、代谢性酸中毒、休克、急性肾损伤、黄疸、肺水肿及高寄生虫血症，这些表现可同时出现并显著增加住院患儿院内死亡风险。尽管全球疟疾发病率已显著下降，撒哈拉以南非洲仍承担着不成比例的重度疟疾负担。多个非洲国家报告的医院病死率约为10%至25%以上，取决于医疗可及性、就诊时疾病严重程度及支持性治疗的可及性。多数死亡发生在入院后最初数日内，凸显了早期识别高死亡风险儿童的重要性。更具体而言，在不同撒哈拉以南非洲地区开展的生存研究强调了儿童死亡集中在入院后早期阶段。在布基纳法索，Dango等随访了444名1–59月龄住院疟疾患儿，报告病死率为14.4%，中位死亡时间为5天，其生存曲线在最初1–2天下降尤为显著，随后相对稳定，主要预后因素包括呼吸窘迫、低血糖、休克和意识障碍。在乌干达西南部，Ochora等在一项纳入208名1–59月龄因急性疾病入院（不限于重度疟疾）患儿的前瞻性队列中观察到24小时内死亡率为7.7%，中位死亡时间为7.3小时，该时段内超过三分之二的死亡发生在最初12小时内，夜间入院也与早期死亡相关，但这些数据与本研究仅纳入重度疟疾患儿的队列不可直接比较，其证实了入院后即刻阶段的临床重要性。在南苏丹，Jumi和Mohmmed也在疟疾患儿中使用了生存方法并报告了早期死亡。这些非洲观察结果支持住院最初24–72小时存在特别重要的脆弱窗口期的假说。既往研究已识别出众多与重度疟疾住院患儿死亡相关的预后因素。昏迷和反复惊厥等神经系统表现始终作为死亡的强预测因子出现，同时还有呼吸窘迫、休克、低血糖、高寄生虫血症、重度贫血、急性肾损伤、代谢性酸中毒、肺水肿、延迟就医和意识改变。同样，南苏丹一项大型回顾性队列表明，年龄增长、低体重、合并症及治疗相关因素显著影响住院疟疾患儿的生存。生存分析在评估重度疟疾结局方面日益重要，因为它同时纳入死亡的发生和时间。Kaplan–Meier生存曲线和Cox比例风险回归为估计生存概率和识别独立预后因素提供了稳健方法，同时可处理删失观测。这些方法已证明在描述死亡时间模式和量化多个临床预测因子对生存的影响方面具有优越能力。在刚果民主共和国（DRC），疟疾仍是儿童发病、住院和死亡的主要原因，尤其是五岁以下儿童。在金沙萨和其他省份开展的医院研究表明，重度贫血、脑部受累、呼吸窘迫、肾脏并发症、延迟就医和不完整转诊是重度疟疾患儿不良结局的重要决定因素。近期，Tack等证明，在因严重发热性疾病（包括重度疟疾）入院的刚果儿童中，漫长的就医路径和延迟入院与生存率降低相关。然而，来自DRC的证据在地理上仍然有限，且很少有研究专门使用时间-事件（time-to-event）方法描述确诊重度疟疾住院患儿的生存模式并识别独立预后因素。此外，对于DRC中部地区，尤其是Mbujimayi（疟疾高度流行且医疗资源受限）重度疟疾住院患儿的生存模式知之甚少。使用生存模型评估院内死亡时间和独立预后的已发表研究 scarce。这一证据缺乏限制了临床医生早期识别高危患者并优先实施强化管理策略的能力。因此，本多中心回顾性队列研究旨在描述刚果民主共和国Mbujimayi十所综合转诊医院重度疟疾住院患儿的生存模式并识别与院内死亡时间相关的预后因素。研究目的为描述性和预后性，未假设因果关系。
研究人员开展的研究：研究人员在刚果民主共和国Kasa?-Oriental省Mbujimayi十个卫生区对应的十所综合转诊医院儿科部门开展了一项多中心回顾性预后队列研究，研究期间为2025年1月1日至12月31日。十所机构因对应城市十个卫生区及其各自的综合转诊医院而被选中，研究期间各参与医院所有符合条件的病历均被穷尽纳入。由于无法从现有数据可靠地回顾性验证十所医院诊断和治疗方案的正式可比性，因此未假设各机构间诊断或治疗方案统一，潜在的医院层面异质性通过医院聚类稳健方差和按医院分层的敏感性分析进行处理。研究人群为研究期间在十所综合转诊医院之一住院的0–59月龄儿童，符合WHO重度疟疾严重程度标准且经快速诊断试验（rapid diagnostic test, RDT）和/或厚血涂片寄生虫学确诊。排除标准包括：无法确认重度疟疾、寄生虫学确认不可用、病历为重复或已纳入儿童的再入院、结局或随访时间顺序无法可靠确定。每名儿童仅保留一次住院发作。未进行先验样本量计算，因为研究旨在穷尽纳入研究期间十所参与医院所有符合资格标准的可用病历，最终分析样本对应于应用资格和数据质量标准后剩余的可验证病历数。筛查数据集在初步验证资格标准后包括708份符合条件的病历，在评估结局完整性和随访时间顺序后，34份病历因最终结局和/或出院或观察结束日期未记录而被排除，最终674份病历进入最终分析。排除无法确定结局或随访时间顺序的病历对于时间-事件分析是必要的，但如果被排除儿童与纳入儿童存在系统性差异，则可能引入选择偏倚，解释研究结果时考虑了这种可能性。主要结局为院内死亡。时间零点为入院的确切日期和时间。生存时间以小时计算，从入院至死亡或最后一次可获得的院内观察，保留小时的小数部分。按天呈现时，第1天对应0–<24小时，第2天对应24–<48小时，第3天对应48–<72小时，依此类推。因此，最初24小时内发生的死亡在生存分析中按其确切事件时间记录，仅在日表和图中间接归入第1天。存活出院、转至另一医疗机构或违背医嘱出院的儿童在最后一次可获得的院内观察时被删失，这些删失观测不允许推断出院或转院后的后续生存。候选变量包括年龄、性别、营养状况、镰状细胞病、昏迷、呼吸窘迫、黄疸、少尿-无尿、反复惊厥、休克、急性肺水肿、血红蛋白、重度贫血、入院前延迟、入院时段和治疗。年龄主要作为连续变量建模，以每增加12个月表示，24个月阈值仅保留用于描述性或分层分析。重度贫血定义为血红蛋白<5 g/dL。输血被视为入院后干预，由于数据库未包含足够可靠的输血确切时间信息，输血被排除于主要预后模型以避免潜在的永生时间偏倚（immortal-time bias）和适应证混杂，仅在描述性或探索性分析中保留。临床、实验室、治疗和结局数据使用标准化数据收集表从病历和医院登记册中回顾性提取并录入电子数据库，质量控制程序包括检查重复记录、日期和时间的一致性、定量值的合理性以及可用数据源之间的一致性。数据完整性逐变量评估。674名儿童中380名（56.4%）定量寄生虫血症缺失，该变量因各记录和机构间测量方法可比性不足而被排除于主要预后模型而非插补。主要预后模型中保留的变量在最终分析数据集中可获得，未对生命状态或随访时间进行插补。体重虽在入院时记录，但因强烈依赖年龄且与可用营养变量可能存在信息冗余而未作为原始测量进入主要模型。血糖和Blantyre昏迷评分因各机构间可及性和一致性不足而未保留于主要模型，因此未用于生成跨中心不可比的调整估计。分类变量以频率和百分比汇总，定量变量根据分布以均值±标准差或中位数描述。院内病死率总体及各医院计算。生存概率采用Kaplan–Meier法在小时时间尺度上估计，报告24、48和72小时生存概率及至第28天的限制性平均生存时间（RMST-28）。仅当生存函数降至0.50以下时才认为达到中位生存。预后因素采用Cox比例风险回归研究，年龄作为连续变量以每增加12个月进入，其函数形式采用限制性立方样条（restricted cubic spline）探索，未观察到非线性证据（总体比较p=0.853）。多中心结构采用按医院聚类的稳健方差和按医院分层的敏感性分析检验，鉴于仅纳入十所医院，这些分析被视为稳健性检验而非随机中心效应的确定性证据。主要模型并非旨在构成可单独部署的临床预测评分，内部bootstrap验证作为模型性能的探索性评估报告。比例风险假设采用Schoenfeld残差检验其与对数时间的关联及图形模式进行评估，在主要五协变量模型中，各单项检验均无统计学显著性（年龄p=0.399；昏迷p=0.239；急性肺水肿p=0.644；入院延迟>48小时p=0.977；夜间入院p=0.337），全局检验未显示违反比例风险假设的证据（χ2=3.26；5 df；p=0.660）。年龄的函数形式进一步采用Martingale残差检验并通过比较线性模型与限制性立方样条，未发现非线性证据（p=0.853）。包含与对数时间交互作用的探索性扩展Cox模型显示，在5%水平上无统计学显著的个体时间交互作用，因此主要风险比被解释为随访期内的平均预后关联。结果以风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（95% CIs）和p值报告，统计学显著性设定为5%。分析使用IBM SPSS Statistics及补充生存再分析程序进行。敏感性分析涉及连续年龄建模、重度贫血、医院聚类、比例风险假设、年龄函数形式及内部验证。由于现有数据库未充分区分转院和违背医嘱出院及其时间，无法可靠进行针对转院和违背医嘱出院的特定敏感性分析。
结论及意义：本多中心回顾性队列研究提供了刚果民主共和国Mbujimayi重度疟疾住院患儿生存模式及与院内死亡相关预后因素的证据。重度疟疾院内病死率为16.6%，多数死亡发生在住院最初72小时内。多变量分析确定年龄增长与较低的院内死亡风险相关，而昏迷、急性肺水肿、入院延迟>48小时及夜间入院与较高的死亡风险相关。这些发现强调了早期识别和密切监测高风险儿童的重要性，尤其是在住院最初数日内。鉴于研究的观察性和回顾性性质，这些发现应解释为预后关联而非因果效应。
主要关键技术方法：研究人员采用多中心回顾性预后队列设计，纳入刚果民主共和国Mbujimayi十所综合转诊医院2025年全年0–59月龄重度疟疾住院患儿病历（样本来源：十所医院病历记录，筛查708份，最终纳入674份）。采用Kaplan–Meier法估计生存概率及RMST-28；采用Cox比例风险回归分析预后因素，年龄作为连续变量（每12个月），并采用按医院聚类的稳健方差处理多中心结构；采用Schoenfeld残差和扩展Cox模型检验比例风险假设；采用限制性立方样条和Martingale残差评估年龄函数形式；采用按医院分层敏感性分析及bootstrap内部验证评估稳健性。未对定量寄生虫血症进行插补。
研究结果：（1）研究人群与院内病死率：男性占54.5%（男女比1.20），约半数（50.7%）<24月龄，27.0%营养不良，3.3%确诊镰状细胞病。十所医院纳入儿童数从Mpokolo医院41例至Muya医院92例不等。674名儿童中112名死亡，院内病死率16.6%，各医院病死率从Kansele医院8.8%至H.P.M. 34.4%不等，提示医院间观察死亡率存在异质性，但不应解释为医疗质量差异证据，因医院层面病例组合、支持治疗能力、转诊模式等因素未在描述性估计中控制。（2）Kaplan–Meier生存估计：死亡集中于住院早期，第1天47例死亡，累积生存概率92.99%（95% CI：91.06–94.92）；第2天新增31例死亡，累积生存降至88.30%（95% CI：85.86–90.74）；第3天新增14例死亡，累积生存86.13%（95% CI：83.50–88.76）；此后生存下降更趋平缓，至第11天达79.48%（95% CI：75.29–83.68），第12天至第28天无新增死亡，累积生存保持79.48%。28天内未达到中位生存，RMST-28为22.41天。通过Kaplan–Meier分析得出死亡高度集中于最初72小时的结论。（3）按预后因素的生存曲线和RMST-28比较：镰状细胞病（17.68 vs 23.10天；p=0.006）、昏迷（14.41 vs 23.48天；p<0.001）、少尿-无尿（18.91 vs 23.23天；p<0.001）、休克（19.53 vs 23.26天；p=0.002）、急性肺水肿（16.46 vs 23.30天；p<0.001）、入院延迟>48小时（21.91 vs 25.38天；p=0.001）、夜间入院（21.10 vs 23.68天；p<0.001）及存在三种及以上严重程度表现（18.82 vs 24.10天；p<0.001）者RMST-28较低；年龄（22.05 vs 23.75天；p=0.060）和重度贫血（23.38 vs 22.84天；p=0.636）差异无统计学显著性。通过Kaplan–Meier曲线和RMST比较得出上述因素与生存差异相关的结论。（4）单变量Cox回归：镰状细胞病（粗HR=2.66；95% CI：1.30–5.47；p=0.008）、昏迷（粗HR=3.19；95% CI：1.90–5.35；p<0.001）、少尿-无尿（粗HR=2.31；95% CI：1.41–3.78；p<0.001）、休克（粗HR=2.13；95% CI：1.29–3.53；p=0.003）、急性肺水肿（粗HR=3.20；95% CI：1.83–5.61；p<0.001）、入院延迟>48小时（粗HR=2.32；95% CI：1.39–3.89；p=0.001）、夜间入院（粗HR=1.93；95% CI：1.33–2.79；p<0.001）及三种及以上严重程度表现（粗HR=2.70；95% CI：1.85–3.93；p<0.001）与较高的院内死亡风险显著相关；年龄、性别、营养不良、呼吸窘迫、黄疸、反复惊厥和重度贫血与死亡风险无显著关联。通过单变量Cox回归得出上述粗关联。（5）多变量Cox回归（年龄按24个月分类）：调整后，年龄<24个月（aHR=1.63；95% CI：1.11–2.40；p=0.012）、昏迷、入院延迟>48小时（aHR=2.38；95% CI：1.42–4.01；p=0.001）及夜间入院（aHR=1.74；95% CI：1.18–2.56；p=0.005）仍与较高的院内死亡风险显著相关；性别、镰状细胞病、黄疸、少尿-无尿、休克和季节在调整模型中无统计学显著性。通过多变量Cox回归得出调整后独立预后因素。（6）主要多变量Cox模型（连续年龄及医院聚类稳健方差）：年龄每增加12个月与较低的院内死亡风险相关（HR=0.756；95% CI：0.608–0.940；p=0.012）；昏迷（HR=2.700；95% CI：1.908–3.820；p<0.001）、急性肺水肿（HR=2.002；95% CI：1.028–3.898；p=0.041）、入院延迟>48小时（HR=2.605；95% CI：1.575–4.308；p<0.001）及夜间入院（HR=1.746；95% CI：1.246–2.446；p=0.001）与较高的院内死亡风险相关。通过主要多变量Cox模型得出上述独立预后关联。（7）Schoenfeld残差诊断：五个协变量均无违反比例风险假设的证据，全局检验无统计学显著性（χ2=3.26；5 df；p=0.660）。通过残差诊断支持比例风险假设成立。（8）探索性扩展Cox模型：与对数时间的交互作用均未在5%水平达到统计学显著性。通过扩展Cox分析支持将风险比解释为随访期内平均预后关联。（9）多中心敏感性分析及探索性内部验证：主要预后关联方向在医院分层分析和医院聚类稳健方差应用下总体稳定；表观Harrell C指数为0.693，乐观校正C指数为0.661；200次bootstrap重复中199次收敛；7天内部校准总体可接受。通过敏感性分析和内部验证得出结果稳健的结论。（10）缺失数据：主要预后模型变量及生命状态和随访时间无缺失数据；定量寄生虫血症380名儿童（56.4%）缺失，故排除于主要模型而未插补。通过缺失数据分析明确了变量可及性。（11）年龄函数形式评估：线性年龄设定与限制性立方样条比较无非线性证据（统计量=0.785；3 df；p=0.853），支持年龄作为连续线性变量用于主要预后分析。通过函数形式评估支持线性年龄建模。
讨论部分总结：本研究报告重度疟疾住院患儿总体粗院内病死率为16.6%，高于埃塞俄比亚西南部（9.1%）、加蓬（9.5%）和布基纳法索（14.4%）的报告，低于尼日利亚北部初级卫生中心疑似重度疟疾儿童（19.0%），也显著高于刚果民主共和国Kisantu的报告（2.6%），差异可能由入院时疾病严重程度、就医和转诊延迟、病例定义、输血和重症监护等支持性干预的可及性以及卫生系统及时识别和管理重度疟疾的能力不同所解释。研究证明死亡显著集中于住院早期，最初24小时47例死亡，累积生存降至92.99%，48小时降至88.30%，72小时降至86.13%，此后下降更趋平缓，至第11天达79.48%，第12天至第28天无新增死亡；28天观察期内未达到中位生存，RMST-28为22.41天。这些发现表明住院最初72小时是重度疟疾患儿最关键时期，强调需要立即识别和积极管理危及生命的并发症。研究结果与刚果Kelu Bisabu等的研究一致（院内死亡率17%，中位生存仅3天），与南苏丹Jumi和Mohmmed的报告相似（中位生存3天，但总死亡率4.7%较低），与布基纳法索Dango等报告的病死率14.4%和中位死亡时间5天一致，但与本队列中位生存时间的直接比较应谨慎，因为28天观察期内未达到中位生存。非洲其他地区也一致报告早期死亡占优势，Conroy等发现85.9%的医院死亡发生在最初48小时内，Mufumba等报告72%的重度疟疾患儿死亡发生在最初24小时内，凸显了适当干预最有效的狭窄治疗窗口。这种生存快速下降可能由延迟就诊解释，许多儿童就诊时已存在晚期脑部受累、代谢性酸中毒、急性肾损伤、重度贫血、低血糖、呼吸窘迫或休克。Aramburo等证明严重高乳酸血症强烈预测72小时内死亡，而乳酸快速清除显著改善生存；Olowojesiku等和Chintsanya等表明持续高乳酸血症、呼吸状态恶化和最初24小时内神经功能恶化与致命结局密切相关。第11天后Kaplan–Meier曲线稳定提示度过初始危重期的儿童对抗疟治疗和支持治疗反应良好，但该平台期应谨慎解释，因为由于出院和删失，仍在观察中的儿童数量逐渐减少。在Kaplan–Meier生存分析中，尽管<24月龄儿童 tended to have shorter survival，但差异无统计学显著性；镰状细胞病和少尿-无尿患儿整个住院期间生存显著降低；反复惊厥与生存概率轻度降低相关但差异无统计学显著性。这些发现提示虽然某些基线特征可能影响生存时间模式，但潜在器官功能障碍标志物对重度疟疾住院患儿预后影响更大。然而，当年龄作为连续变量分析时，每增加12个月与较低的院内死亡风险相关（HR=0.756；95% CI：0.608–0.940；p=0.012），限制性立方样条评估函数形式未显示非线性证据（p=0.853），支持年龄作为连续线性变量使用。Raballah等同样报告年龄增长与较低的疟疾、重度疟疾贫血和死亡风险相关，表明生存随年龄逐渐改善，提示年龄关联可能最好沿年龄连续谱表示而非仅在24个月二分类。镰状细胞病患儿生存显著差于非镰状细胞儿童，这与镰状细胞病病理生理学一致，慢性溶血性贫血、功能性无脾和造血储备降低增加对严重并发症的易感性。Uyoga等表明尽管HbSS儿童寄生虫负荷低于HbAA儿童，但疟疾常诱发需要紧急输血的严重贫血危象；Zohoun等报告纯合SS患者重度疟疾和深刻血液学异常更频繁，支持本研究中观察到的显著降低的生存。然而，尽管镰状细胞病在单变量分析中与死亡相关，但调整后该关联不再具有统计学显著性（aHR=1.75；95% CI：0.82–3.73；p=0.149）。少尿-无尿患儿生存显著缩短，提示肾功能障碍可能识别临床表现更严重的儿童。在乌干达，Namazzi等发现院内死亡率随急性肾损伤严重程度显著增加，而持续肾功能障碍与出院后死亡增加相关，提示少尿-无尿是晚期多器官功能障碍的标志，需要早期识别和强化支持治疗；然而在本研究中，少尿-无尿调整后与院内死亡无独立关联（aHR=1.53；95% CI：0.86–2.75；p=0.150）。尽管反复惊厥与略低的生存相关，但差异无统计学显著性，提示惊厥本身可能不独立预测死亡，而是反映潜在脑部受累。Wynkoop等证明脑型疟疾死亡由多器官功能障碍导致，包括脑疝、呼吸衰竭、休克和肾衰竭，而Lawson等确定呼吸窘迫和存在多个WHO严重程度标准是比惊厥单独更强的死亡预测因子。多变量分析确定年龄、昏迷、急性肺水肿、入院延迟>48小时和夜间入院为主要预后因素。在年龄作为连续变量并采用稳健方差考虑医院层面聚类的敏感性分析中，年龄每增加12个月与较低的院内死亡风险相关（HR=0.756；95% CI：0.608–0.940；p=0.012），而昏迷（HR=2.700；95% CI：1.908–3.820；p<0.001）、急性肺水肿（HR=2.002；95% CI：1.028–3.898；p=0.041）、入院延迟>48小时（HR=2.605；95% CI：1.575–4.308；p<0.001）和夜间入院（HR=1.746；95% CI：1.246–2.446；p=0.001）与较高的院内死亡风险相关，这些估计应解释为预后关联而非因果效应。年龄增长与逐渐降低的院内死亡风险相关，每增加12个月死亡风险降低24.4%，这与既往研究一致，表明年幼儿童因免疫系统未成熟和针对恶性疟原虫的获得性免疫有限而特别易感。输血因时间记录不够可靠而被排除于主要预后模型，因此其与死亡的关联未被解释为独立预后效应，从而降低了永生时间偏倚和适应证混杂的风险。昏迷是另一个强死亡预测因子，与卢旺达和布基纳法索的研究一致，该研究将意识障碍确定为重度疟疾死亡最强决定因素之一，该关联具有生物学合理性，因为脑型疟疾由寄生虫感染红细胞在脑微血管内隔离导致脑灌注受损和神经功能障碍。急性肺水肿独立增加死亡风险，与严重呼吸受累因深刻低氧血症、气体交换受损和多器官衰竭而成为致命结局主要预测因子的证据一致。入院延迟>48小时也与较高的院内死亡风险相关（HR=2.605；95% CI：1.575–4.308；p<0.001），这与刚果民主共和国的证据一致。Tack等报告入院前漫长就医路径与五岁以下严重发热性疾病（包括重度恶性疟疾）患儿院内死亡增加相关；Ilunga-Ilunga等在金沙萨九所医院多中心研究中发现延迟就医与重度疟疾住院患儿死亡显著相关，这些发现强调及时获得医院护理对重度疟疾患儿的重要性。夜间入院也与较高的院内死亡风险相关，在考虑医院层面聚类的敏感性分析中，夜间（18:00–05:59）入院儿童死亡风险高于日间入院（HR=1.746；95% CI：1.246–2.446；p=0.001）。关于夜间入院与重度疟疾患儿死亡关联的证据有限且可能因背景而异。在乌干达，Idro和Aloyo报告了对比性发现，夜间就诊的重度疟疾儿童更早被评估和治疗且死亡率低于日间就诊者。这一对比提示夜间入院本身不应被解释为死亡的因果决定因素，本队列中观察到的关联机制未被直接评估，因此无法从数据中确定。研究局限性包括：回顾性设计和对常规医院记录的依赖可能引入缺失数据和选择偏倚；708份符合条件的病历中34份因结局和/或随访信息无法可靠确定而被排除；674名儿童中380名（56.4%）定量寄生虫血症缺失并被排除于主要模型而未插补；转院或违背医嘱出院的儿童在最后一次记录观察时被删失，其后续生命状态未知；尽管采用稳健方差和医院分层敏感性分析处理医院层面聚类，但残余医院间异质性可能仍存在，尤其鉴于医院数量有限（n=10）；输血因时间无法可靠确定而被排除于主要预后模型。尽管如此，多中心设计、大样本量、生存分析和敏感性分析增强了发现的稳健性。研究结论翻译：本多中心回顾性队列研究提供了刚果民主共和国Mbujimayi重度疟疾住院患儿生存模式及与院内死亡相关预后因素的证据。重度疟疾与16.6%的院内病死率相关，多数死亡发生在住院最初72小时内。多变量分析确定年龄增长与较低的院内死亡风险相关，而昏迷、急性肺水肿、入院延迟>48小时和夜间入院与较高的死亡风险相关。这些发现强调了早期识别和密切监测高风险儿童的重要性，尤其是在住院最初数日内。鉴于研究的观察性和回顾性性质，这些发现应解释为预后关联而非因果效应。
