《Journal of Sex & Marital Therapy》：Limitations of Randomized Controlled Trials for Detecting and Characterizing Harms: Methodological Reflections on the PATHWAYS Trial
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PATHWAYS是首个评估性别不一致青少年青春期抑制的随机对照试验（RCT）。本文审视PATHWAYS的方法学特征是否允许进行全面的安全性评估。尽管RCT被视为确立有效性的金标准，但其检测和表征危害的能力有限。研究人员挑战了为有效性开发的证据确定性框架可推广至
PATHWAYS是首个评估性别不一致青少年青春期抑制的随机对照试验（RCT）。本文审视PATHWAYS的方法学特征是否允许进行全面的安全性评估。尽管RCT被视为确立有效性的金标准，但其检测和表征危害的能力有限。研究人员挑战了为有效性开发的证据确定性框架可推广至危害评估的假设。研究人员区分了随机化在估计预期获益与意外危害中的作用，对于后者，适应证混杂通常并非效度的主要威胁。研究人员认为，包括适度的样本量、较短的随访时间、限制性纳入标准、意向性治疗分析以及无信息贝叶斯先验等关键设计要素，可能限制该试验检测和表征危害的能力，尤其是那些罕见、迟发、发育依赖性或以意外方式出现的危害。研究人员得出结论，全面的安全性评估需要整合多种互补证据来源，并应在关于临床均势、风险-获益平衡以及PATHWAYS试验设计的判断之前进行并为这些判断提供信息。
研究背景方面，PATHWAYS试验由伦敦国王学院主导，旨在比较立即使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物进行青春期抑制与延迟一年开始对性别不一致儿童和青少年心理及生理结局的影响。作为该人群中首个青春期抑制的随机对照试验（RCT），该试验引发了性别肯定照护支持者和反对者的强烈批评，争议焦点在于试验能否符合伦理地开展以及能否产生有临床意义的证据。支持者长期以来反对在此背景下开展RCT，认为有意义的盲法无法实现，对照组的显著不依从和交叉会损害内部效度并使结果解读复杂化，同时对 withholding 其认为医学必需的治疗存在伦理担忧。反对者则认为RCT不合适，因为缺乏临床均势，当前证据表明潜在获益不太可能超过危害，将青少年分配到青春期抑制组即使是研究环境也使其面临不可接受的风险。在此背景下，研究人员审视RCT是否是评估青春期抑制安全性的最适宜设计。尽管RCT被正确视为比较有效性问题的首选设计，在GRADE确定性等级中排名最高，但其优势和局限性取决于所提出的研究问题，这一细微差别常被僵化的证据等级所掩盖。研究人员认为，GnRH类似物的完整安全性评估需要多种互补证据来源，RCT不应被视为在此目的上具有固有优越性。此外，由于GnRH类似物已在性别不一致中广泛使用数十年，存在足够的观察性数据支持稳健的安全性评价。关键在于，该评价应在RCT之前进行，以避免使参与者暴露于特征不明的风险。
研究人员开展的是方法学反思性分析，通过系统审视PATHWAYS试验的设计特征，论证RCT在检测和表征危害方面的局限性。研究得出以下结论：证据确定性框架为有效性开发，不能推广至危害评估；随机化在估计预期获益与意外危害中的作用不同，适应证混杂在危害评估中通常不是主要效度威胁；PATHWAYS试验的关键设计要素——适度的样本量（n=226）、24个月随机比较期、限制性纳入标准、意向性治疗（ITT）分析、无信息贝叶斯先验——可能限制其检测和表征危害的能力，尤其是罕见、迟发、发育依赖性或以意外方式出现的危害；全面的安全性评估需要整合多种互补证据来源，包括观察性数据、药物警戒方法和真实世界数据，并应在关于临床均势和风险-获益平衡的判断之前进行。这项研究的重要意义在于，为评估青春期抑制RCT的安全性评估能力提供了系统的方法学框架，强调在开展RCT之前应充分利用现有观察性数据进行全面安全性评价，以避免使参与者暴露于可预先表征和可能预防的危害。
在技术方法方面，本研究为方法学反思性分析，未涉及原始数据收集或实验操作。研究人员主要运用了以下关键方法：系统性的文献综述与证据评价，整合了GRADE证据确定性框架、药物警戒信号检测方法（包括不成比例分析、树状扫描统计量和序列对称性分析）的方法学文献；对PATHWAYS试验方案设计特征（样本量、随访时间、纳入排除标准、ITT分析、贝叶斯先验设定）的方法学批判性分析；以及对现有GnRH类似物安全性证据（包括骨密度（BMD）纵向研究、药品上市后安全性标签变更分析、FDA不良事件报告系统（FAERS）数据分析）的综合评价。研究未涉及特定样本队列来源，但引用了性别认同发展服务（GIDS）临床记录与NHS数字数据集链接的研究作为真实世界数据来源的例证。
研究结果方面，第一，关于证据等级与随机化在获益和危害评估中的作用。研究人员通过方法学分析得出，GRADE等证据等级主要为防止假阳性而设计，而药物警戒则以最小化假阴性为导向，两者优先级不一致。安全性信号检测方法优先考虑敏感性，容忍较高假阳性率。GRADE自身指南允许观察性证据因大效应量而升级，且当潜在危害严重时允许基于低确定性证据做出强推荐。将有效性证据阈值应用于安全性评估可能导致延迟干预和不可逆伤害。关于随机化的作用，研究人员论证，随机化对评估预期治疗获益至关重要，因为临床实践中的治疗决策受临床医生对预后预期的影响，导致系统组间差异；但有害效应是非预期性的，与治疗适应证无关联时，适应证混杂并非主要效度威胁。处方者本质上对意外后果设盲，无法将其纳入考虑而偏倚治疗选择。实证比较显示，良好开展的观察性研究常产生与RCT broadly相似或更保守的不良效应估计。对于已知不良反应（如骨量累积受损），禁忌证可能作为负混杂因素，但禁忌证与适应证混杂不等同，禁忌证通常仅存在于少数患者中且不总是影响治疗启动决策。例如，一项研究发现24%的青少年在开始青春期抑制前即存在年龄别低骨密度（BMD），其他研究同样发现不可忽视的少数青少年在开始GnRH类似物治疗前存在低BMD。因此，观察性研究中原则上可通过分层、自身对照设计、工具变量、限制等方法处理禁忌证。
第二，关于RCT评估危害的局限性。研究人员通过分析PATHWAYS试验的设计特征得出，其适度的样本量（n=226）和24个月随机比较期限制了检测除相对常见且治疗启动后不久出现的不良效应之外任何危害的能力。该试验的效力计算针对主要有效性结局（健康相关生活质量）而非安全性。由于不太可能观察到少数不常见但可能严重的不良事件，其绝对和相对风险估计将不精确。试验持续时间不足以识别迟发性或发育后期表现的不良效应。例如，对性功能的影响可能取决于青春期抑制的时机和持续时间，并进一步受后续跨性别激素和生殖器手术的影响。PATHWAYS试验因24个月随机期而难以拓展现有有限的证据。试验要求预先指定不良效应以进行系统监测和报告，这进一步限制了其识别意外危害的能力。RCT通常不适合检测意外不良效应，后者通常通过自发报告和上市后药物警戒在常规临床实践中识别。一项10年上市后安全性标签变更审查发现，自发不良事件报告系统是最常见的促使安全性相关更新的证据来源，药品制造商安全数据库和FDA不良事件报告系统（FAERS）分别贡献了32%和15%的变更。与此模式一致，GnRH类似物的许多严重不良效应首次通过广泛临床使用后的上市后监测发现。例如，在中央性早熟治疗儿童中，股骨头骨骺滑脱、假性脑瘤和高血压通过自发病例报告和FAERS分析识别。同样，急性躁狂和精神病性症状、垂体卒中、癫痫发作和严重皮肤反应通过前列腺癌或妇科适应证治疗患者的上市后监测发现。鉴于PATHWAYS试验的规模和持续时间，此类罕见和意外危害不太可能被检测到。
第三，关于纳入标准与真实世界人群的差异。研究人员通过分析PATHWAYS试验的纳入排除标准得出，准确评估危害需要纳入基线风险反映常规临床实践患者的群体。RCT通常纳入相对同质的人群，且常排除不良结局高风险患者。同质性入组可减少结局变异性从而提高统计效力和估计治疗效应的精确度，但通常以泛化性为代价。排除不良效应高风险者保护了参与者安全但限制了试验表征真实世界危害的能力。PATHWAYS试验的纳入标准可能产生与常规照护中处方GnRH类似物的青少年有显著差异的研究人群。例如，试验排除低BMD参与者，尽管先前研究发现不可忽视比例的转诊青春期抑制青少年在治疗启动前存在BMD降低。因此，试验评估治疗后BMD轨迹临床相关异质性的能力可能有限。类似泛化性担忧适用于心理健康相关排除标准。PATHWAYS试验允许轻至中度精神症状参与者入组，但排除严重或不稳定精神疾病患者。然而，更严重的精神共病在临床实践中性别烦躁青少年中常见，且其本身可能是短期和长期风险的重要决定因素。因此试验结果可能无法推广至真实世界中相当比例的青少年。此外，尽管神经发育状况（如孤独症和注意缺陷多动障碍）青少年未被明确排除，但对 demanding 方案的持续参与要求可能间接限制认知或行为复杂性较高者的参与，而这在临床实践中常见。
第四，关于意向性治疗分析和贝叶斯先验的局限性。研究人员通过方法学分析得出，PATHWAYS试验采用意向性治疗（ITT）原则，具体估计贝叶斯治疗政策估计目标。在ITT原则下，患者按原始随机分配分析，不论不依从、交叉、治疗中断或其他方案偏离。这保留了随机治疗分配的预后平衡。在ITT优效性研究中，有效性估计倾向于保守，因为治疗不依从、中断和交叉稀释了组间暴露差异。然而，这同一特征也可能稀释安全性信号。虽然更新方案包括若总体依从性低于80%则计划进行依从者平均因果效应（CACE）分析，但这仅适用于主要结局，因此不能解决安全性信号的衰减问题。PATHWAYS试验的另一局限性是在所有结局的主要分析中使用无信息（平坦）贝叶斯先验。无信息先验将所有可能参数值视为等可能，使后验分布主要由观察数据决定。虽然这一选择对于心理结局的治疗有效性估计可能是可辩护的（先前证据不确定或有争议），但对于骨密度（BMD）等安全性结局难以证明合理，因为大量生物学和实证证据一致指向同一方向。多项纵向研究表明GnRH类似物治疗与青春期骨量累积受损相关，治疗期间BMD z评分下降，因为患者未能以年龄预期速率累积骨量，包括来自 earlier 性别认同发展服务（GIDS）队列的发现。该效应的机制已充分理解：GnRH类似物抑制性激素产生，而性激素调控青春期骨量累积。贝叶斯方法专门设计用于将此类背景知识纳入分析。然而，通过对所有终点应用无信息先验，现有证据对后验分布无贡献，限制了试验生成精确估计的能力。在相对适度的样本量和较短随访期下，后验分布更易受测量误差、缺失数据和短期变异性影响，可能导致更宽的可信区间和检测不良效应精确度降低。更新的PATHWAYS方案包括使用替代先验的敏感性分析，但这些先验未描述，且无信息先验仍保留在所有结局的主要分析中，包括BMD。当先前证据一致时，信息性或弱信息性先验 arguably 更适合主要分析，无信息先验保留用于敏感性分析。
第五，关于整合多种证据来源进行安全性评估。研究人员通过综合分析得出，鉴于RCT检测和表征危害的局限性，全面的安全性评估需要整合多种互补证据来源。来自常规临床实践中接受GnRH类似物治疗青少年的观察性数据在此方面不可或缺。由于GnRH类似物已在性别不一致中超说明书使用数十年，大量真实世界数据已存在并可使用既定药物警戒方法分析。GIDS临床记录已与NHS数字数据集链接，包括住院、门诊和急诊就诊、社区处方和国家死亡登记。通过整合成人性别认同服务记录可延长随访至成年期。GIDS数据链接研究说明了可用医疗数据的广度以及该人群数据链接的实际挑战，特别是在NHS号码已更改或其他患者标识符已移除的情况下。在这些情形下，可能需要定制链接程序和从临床记录中手动提取。真实世界数据有公认的局限性，包括选择偏倚、时间偏倚和报告偏倚、缺失数据、信息性删失、非标准化结局确定以及定义合适对照组的挑战。没有单一研究设计能提供完整的安全性评估，这强调需要在互补证据来源和研究设计之间进行三角验证。额外安全性信息可从其他接受GnRH类似物的人群中获取，包括因妇科疾病治疗的青少年，以及关于激素在生殖、认知和骨骼发育中作用的知识。对现有数据的严格分析对于建立临床均势、确定获益-危害平衡以及为伦理试验开展提供信息至关重要。在未先分析现有数据的情况下开展RCT，存在使参与者暴露于可预先表征并可能预防的危害的风险。
讨论部分总结：研究人员在讨论中重申，RCT虽为有效性评估的金标准，但其检测和表征危害的能力受限于研究问题的性质。证据确定性框架为有效性开发，不能直接推广至危害评估；随机化在估计预期获益与意外危害中的作用不同，适应证混杂在危害评估中通常不是主要效度威胁。PATHWAYS试验的关键设计特征——适度样本量、短随访期、限制性纳入标准、ITT分析和无信息贝叶斯先验——限制了其检测和表征危害的能力，尤其是罕见、迟发、发育依赖性或以意外方式出现的危害。全面的安全性评估需要整合多种互补证据来源，包括观察性数据、药物警戒方法和真实世界数据，并应在关于临床均势和风险-获益平衡的判断之前进行。研究人员强调，在开展RCT之前应充分利用现有观察性数据进行全面安全性评价，以避免使参与者暴露于可预先表征和可能预防的危害。研究结论部分翻译如下：PATHWAYS试验的方法学特征限制了其进行全面安全性评估的能力。RCT检测和表征危害的能力有限，证据确定性框架为有效性开发，不能推广至危害评估。随机化在估计预期获益与意外危害中的作用不同，适应证混杂在危害评估中通常不是主要效度威胁。包括适度样本量、短随访期、限制性纳入标准、ITT分析和无信息贝叶斯先验在内的关键设计要素可能限制试验检测和表征危害的能力，尤其是罕见、迟发、发育依赖性或以意外方式出现的危害。全面的安全性评估需要整合多种互补证据来源，并应在关于临床均势、风险-获益平衡以及PATHWAYS试验设计的判断之前进行并为这些判断提供信息。
