PERISCOPE II 研究在胃癌伴有限腹膜转移患者中的应用：经验教训

《European Journal of Surgical Oncology》：The PERISCOPE II study in patients with gastric cancer and limited peritoneal metastases: lessons learned

　　摘要细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（CRS/HIPEC）长期以来一直被视为治疗胃癌伴局限性腹膜转移的一种有前景的策略，尽管缺乏随机对照证据。PERISCOPE II研究现在提供了前瞻性数据，填补了文献中的这一空白。2017年至2024年间，102例可切除的cT3–cT4a胃腺癌伴局限性腹膜疾病（PCI <7）和/或肿瘤细胞学阳性的患者，在初始化疗后无疾病进展的情况下，被随机分配至继续全身治疗或胃切除术联合CRS/HIPEC。CRS/HIPEC未显示出生存优势：在中位随访67个月后，中位总生存期为16.6个月（标准组）对比15.7个月（实验组；HR 1.10）。严重不良事件发生率在手术组为44%，而在标准组为6%。有三例治疗相关死亡，均发生在实验组。临床上，胃切除术联合CRS/HIPEC不应在临床试验之外提供给胃癌伴局限性腹膜转移的患者。在这篇经验教训文章中，我们讨论了PERISCOPE II研究的优势和局限性、阴性试验的意义和附加价值，以及未来研究的替代方法。引言在胃癌伴腹膜转移患者中开展随机对照试验是困难的，难以完成，且往往难以解读。然而它们仍然不可或缺。阴性试验并非失败；它们是重新校准我们对疾病生物学、患者选择和治疗相关损害理解的机会。PERISCOPE II研究正是这样一个机会。

数十年来，细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）一直被视为胃癌伴局限性腹膜播散患者最有前景的策略之一1, 2。其生物学依据令人信服，机构系列研究结果令人鼓舞，结直肠癌和卵巢癌中的成功进一步激发了乐观情绪3, 4。因此，尽管缺乏优于单纯全身治疗的随机证据，CRS/HIPEC仍逐渐进入专科中心的标准临床实践。PERISCOPE II研究现在提供了此前缺失的随机证据（5）。

PERISCOPE II研究是一项多中心随机对照III期临床试验（5）。2017年11月至2024年8月期间，102例可切除的cT3或cT4a胃腺癌伴局限性腹膜转移（腹膜癌指数[PCI] < 7）和/或肿瘤细胞学阳性的患者被随机分组。在三个或更多周期全身治疗后无疾病进展的情况下，患者被分配至继续全身治疗（标准组）或（次）全胃切除术联合D2淋巴结清扫及CRS/HIPEC（实验组）。HIPEC方案为奥沙利铂460 mg/m2，41°C，持续30分钟，随后多西他赛50 mg/m2，37°C，持续90分钟。在102例随机患者中，101例纳入意向性治疗分析；1例患者术后意外诊断为神经内分泌肿瘤，因此被排除出分析。符合方案分析包括81例患者。标准组51例患者中有7例（14%）在非参与国接受了方案外的CRS/HIPEC。实验组50例患者中有13例（26%）未接受CRS/HIPEC：10例（77%）在手术时存在广泛腹膜疾病，1例（8%）在手术前死亡，2例（15%）拒绝该手术。

这是一个高度选择性的患者人群。PERISCOPE II研究纳入的正是大多数多学科团队认为适合接受广泛局部治疗的理想候选者：局限性腹膜疾病、体能状态良好、对全身治疗反应良好。尽管经过如此选择，胃切除术联合CRS/HIPEC与单纯全身治疗相比，未能改善总生存期。两种治疗策略的生存几乎相同，中位随访67个月后，标准组中位总生存期为16.6个月，实验组为15.7个月（风险比1.10）。并发症、严重不良事件和治疗相关死亡率在实验组显著更高。严重不良事件在标准组51例中发生3例（6%），在实验组50例中发生22例（44%）。随机化后100天内发生的三例治疗相关死亡均在实验组。在37例按研究方案接受CRS/HIPEC的患者中，肠梗阻发生13例（35%），吻合口漏发生10例（27%）。这些发现难以忽视，应直接指导多学科决策。

PERISCOPE II研究是首个将胃切除术联合CRS/HIPEC与继续全身治疗直接比较的前瞻性多中心随机对照试验；此前没有比较性研究包含这一特定对照组。该试验在具有胃癌手术和HIPEC成熟经验的中心进行，使用了在PERISCOPE I研究中经过前瞻性验证的方案和围手术期护理路径6, 7。仅纳入初始全身治疗后无疾病进展的患者，以选择肿瘤生物学行为良好、最可能从广泛手术中获益的患者。

其局限性同样明确。首先，该试验在计划外的无效性中期分析后提前终止，共纳入102例患者，而计划样本量为226例。然而，该中期分析的结果（包括10,000次模拟试验继续）表明，达到计划样本量不会改变研究结果。其次，随机化前的重新分期仅依赖CT，因为伦理审查委员会不允许在初始全身治疗后进行再次腹腔镜检查。这降低了腹膜疾病分期的诊断准确性，因此仍有接受全身治疗后进展的患者被纳入。第三，入组受到非参与国CRS/HIPEC可及性的阻碍。此外，单臂手术设计鼓励了一些被分配到标准组的患者在试验之外寻求手术。第四，中期分析基于意向性治疗数据；标准组中7例在PERISCOPE II方案外接受CRS/HIPEC的患者因此被分析在标准组中。最后，研究人群缺乏种族和民族多样性，这限制了研究结果在欧洲以外环境的普适性。

PERISCOPE II研究回答了一个观察性研究永远无法解决的问题。此前的回顾性系列研究一致报道CRS/HIPEC后生存期延长，尤其是在PCI评分低且实现完全细胞减灭的患者中1, 8。然而这些研究固有地存在严重的选择偏倚。被选择接受广泛手术的患者比未选择的患者更年轻、更健康，具有更有利的肿瘤生物学特征，并且已经对全身治疗有反应。随机化消除了大部分这种偏倚。通过仅在全身治疗已证明疾病控制后才选择患者，PERISCOPE II研究评估了最可能获益的亚组。即使在最佳情况下，也未显示出生存优势。

PERISCOPE II试验还挑战了肿瘤学中一个日益有影响力的观点：腹膜孤立性疾病可以按照寡转移原则治疗。RENAISSANCE试验将局限性腹膜转移纳入有限转移人群（9）。然而，腹膜播散不仅仅是另一个孤立转移部位，不应自动被视为同一生物学实体的一部分。此外，与其他器官转移的放疗或转移灶切除术不同，CRS/HIPEC需要广泛的手术，并发症发生率相当高，且腹膜导向治疗不可避免地与全身化疗及其相关毒性联合应用。值得注意的是，欧洲OMEC共识明确将腹膜转移排除在其寡转移食管胃癌定义之外，认为其代表需要特定治疗的多发转移性疾病（10）。

RENAISSANCE研究已经证明了将手术纳入转移性胃癌治疗所面临的挑战（9）。对局限性腹膜转移性胃腺癌患者的亚组分析显示，接受手术者的中位总生存期为12个月，而仅接受全身治疗者为19个月。PERISCOPE II研究恰恰检验了该人群，在唯一无法不通过开腹手术实施局部治疗的腔室中，并通过不同途径得出了相同结论。结合GASTRIPEC-I研究（显示CRS/HIPEC较单纯CRS无获益）（11），腹膜转移性胃癌的手术假设现在已在三项不同研究中失败。这些发现提示，在将寡转移原则外推至腹膜孤立性疾病时应保持谨慎。

CRS/HIPEC失败是因为腹腔内治疗缺乏疗效，还是因为手术负担中断了全身治疗方案？这一区分具有临床相关性，但无法从研究数据中确定。然而，可以估计这种中断的程度：实验组50例患者中有37例（74%）在随机化至手术之间接受了进一步全身治疗，而只有8例（16%）在术后13周内恢复全身治疗。对于大多数被分配到实验组的患者，手术标志着主动全身治疗的结束，而非其中的一个间歇。

这一点在今天比试验设计时更为重要。在入组的大部分时间里，免疫治疗尚未成为转移性胃癌的标准一线治疗，claudin-18.2靶向治疗也不可用（12）。当代全身治疗通过优化化疗、免疫治疗、分子靶向治疗以及精准肿瘤学中的新兴创新（如抗体药物偶联物和双特异性抗体）日益实现持久的疾病控制。任何延迟、中断或阻碍有效全身治疗的局部干预措施，必须证明具有实质性的额外获益，才能证明其并发症是合理的。PERISCOPE II研究强烈表明，这一平衡值得重新审视。

然而，局部治疗前全身治疗的最佳持续时间尚未确定。在PERISCOPE II研究中，随机化前三个周期的全身治疗不足以识别肿瘤生物学行为良好的患者。在TOMES试验（一项纳入无腹膜转移的寡转移性食管胃癌患者的观察性研究）中，考虑局部治疗前至少需要三个月的全身治疗，以识别肿瘤生物学行为高度侵袭性、不太可能从局部治疗中获益的患者。局部治疗的最佳时机目前正在随机OMEC-5试验中进行研究，该试验比较了在四个月全身治疗后无进展的患者中，立即局部治疗与额外四个月全身治疗的差异（13）。

在接受手术的患者中，近半数发生严重不良事件，治疗相关死亡仅发生在实验组。如果伴随显著的生存获益，这种并发症或许可以接受，如同在特定腹膜疾病恶性肿瘤中观察到的那样。然而在胃癌中，未证明有此类获益。

PERISCOPE I研究中开发的标准化围手术期护理路径将术后并发症发生率从86%降低至45%（7）。即便如此，PERISCOPE II研究中的并发症发生率仍显著高于荷兰上消化道癌症审计中记录的胃切除术发生率（14）。在PERISCOPE II研究中，接受CRS/HIPEC的患者中吻合口漏发生率为27%。在法国CYTO-CHIP队列（使用多种HIPEC方案）中，接受CRS/HIPEC的患者（22%）与仅接受CRS的患者（20%）漏率相似（15）。相比之下，在随机GASTRIPEC-I试验中（使用丝裂霉素C和顺铂作为HIPEC方案），CRS/HIPEC后漏率为7.7%，单纯CRS后为5.3%（11）。这表明HIPEC方案可能发挥作用，尽管其贡献似乎有限。基于奥沙利铂的HIPEC此前已与较高的术后并发症发生率相关。在结直肠癌的PRODIGE 7试验中，在CRS基础上加用奥沙利铂460 mg/m2的HIPEC（与PERISCOPE II研究中使用的剂量相同），将≥3级并发症发生率从15%增加至26%（16）。与腹腔内多西他赛联合是否（进一步）增加了局部毒性发生率，无法从现有数据中回答，因为该研究并非设计用于比较HIPEC方案。PERISCOPE研究中联合使用两种细胞毒性药物的理由已在先前阐述（17）。可能促成相对较高吻合口漏率的其他因素包括全胃切除术比例较高（78%）以及欧洲与亚洲人群之间耐受性的差异；胃癌试验中报告的有利毒性特征主要来自亚洲队列。

腹膜评估不应被视为仅在诊断时进行的单次事件。肿瘤生物学在全身治疗过程中不断演变，且患者之间及患者体内的治疗反应均存在异质性。因此，对疾病负荷的反复评估应成为治疗计划不可或缺的组成部分。PERISCOPE II研究正是其缺失后果的例证：分配到实验组的50例患者中，有10例在剖腹探查时发现腹膜疾病范围超出预期，因而未接受分配的研究治疗。此外，切除标本的病理结果证实，临床再分期低估了疾病范围。

然而，重复腹腔镜检查并非完全解决方案。腹腔镜分期仍不完善，常低估显微镜下或弥漫性腹膜播散，尤其是在生物学侵袭性强的疾病中。肿瘤引导的腹膜液游离肿瘤DNA分析已显示，其检测腹膜播散的敏感性优于传统细胞学检查（18）。GASTROGUIDE研究是一项前瞻性多中心研究，通过评估肿瘤引导的腹膜液游离肿瘤DNA分析与传统细胞学检查的敏感性和特异性，在诊断时及根治性诱导全身治疗后胃切除术时进行对比，以弥补这一空白（19）。更准确的分期将同时改变试验入组资格和临床决策。

对PERISCOPE II研究结果的解读也值得仔细考量。意向性治疗分析而非符合方案分析，提供了恰当的治疗效果（而非疗效）估计，因为它反映了提供CRS/HIPEC的后果，包括26%手术无法实施或被患者拒绝的情况。符合方案分析回答的是另一个问题，且对多学科团队而言价值较低。这也说明了问题所在：将分析限制在实际接受手术的患者中，会将剖腹探查发现PCI≥7的患者从实验组中剔除，而其预后相当的患者仍留在标准治疗组中。

试验提前终止的原因应被正确理解。入组受到邻国CRS/HIPEC可及性及该试验单一手术臂的限制，这促使部分患者前往使用不同HIPEC方案的其他国家寻求手术。COVID-19大流行以及欧洲开展跨国试验日益增加的行政复杂性也起到了一定作用。然而，停止试验的决定基于证据而非后勤因素。独立数据安全监查委员会建议提前终止，主要原因是广泛的模拟分析表明，继续入组不会改变试验结论。继续入组将使更多患者面临重大的治疗相关风险，而无实际获益前景。这一区别具有重要的伦理意义。

在PERISCOPE II研究设计时，HIPEC被广泛视为腹膜转移治疗的“圣杯”。基于当前认知，本可考虑对研究方案进行调整，例如在随机分组前延长诱导全身治疗时间，或强制行再分期腹腔镜检查。这些反思具有价值，但事后之明不应掩盖研究设计时存在的合理性。当时该临床问题具有相关性，生物学上合理，且迫切需要前瞻性评估。

上消化道肿瘤学界的责任现在很明确：在临床试验之外，不应为胃癌合并有限腹膜转移或肿瘤细胞学阳性的患者提供胃切除术联合CRS/HIPEC。卫生技术评估机构基于成本效益考量也达成了同样结论（20）。然而，胃癌患者仍继续前往国外寻求既定标准治疗之外的（腹腔内）治疗，且正如PERISCOPE II研究所显示的，即使已在随机试验中知情同意，他们仍会这样做。以证据而非转诊来回应这一期望，现在是临床义务。阴性证据仍然是证据。

PERISCOPE II研究不应为腹腔内治疗画上句号，而应引导未来研究方向。仅靠日益激进的手术不太可能取得进展。如果该试验对腹腔内治疗有所启示，那就是给药方式与药理学同等重要。HIPEC涉及单次高剂量暴露，只能在剖腹探查时实施；因此，它与剖腹探查的并发症以及围绕手术的全身治疗中断密不可分。微创技术，如重复腹腔镜HIPEC和微创CRS/HIPEC，已被研究以减少这一负担，尽管证据仅限于小型非随机系列研究（21）。INTERACT胃研究中验证的另一原则是将两者解耦：通过留置腹膜通路重复给予腹腔内化疗，同时进行标准全身治疗（22）。INTERACT胃I研究确定了胃癌腹膜转移患者中腹腔内伊立替康联合全身治疗的最大耐受剂量。INTERACT-stomach II试验是一项正在进行的II期研究，评估腹腔内伊立替康的可行性（23）。重复暴露可在数月内维持腹腔内药物浓度，而非单次灌注的持续时间；全身治疗骨干从不中断，且疾病进展时可停止治疗，而患者无需承受胃切除术的并发症。

值得验证的第二个原则是转化手术：仅对长期全身治疗后疾病缓解或稳定的患者进行的切除手术。CONVERGENCE试验是一项务实的、多中心随机II/III期研究，在继续全身治疗与转化手术之间进行随机分组，正是采用这一方法（24）。其设计与PERISCOPE II研究不同：手术不仅是既定治疗计划的一部分，而且是通过观察到的生物学反应“赢得”的。

法国GASTRICHIP试验评估了HIPEC在局部晚期胃癌（伴或不伴肿瘤细胞学阳性）中的应用，其结果值得期待，将为其在预防性策略中的使用提供信息（25）。除此之外，进展将取决于对肿瘤生物学的更深入理解、更好的患者选择、最佳时机以及全身和区域治疗的更紧密整合。最重要的是，腹膜疾病应被视为生物学问题，而非技术性外科问题。

章节片段
结论
所谓的阴性随机试验令人不适，因为它们挑战了既定实践和长期持有的信念。然而，它们往往代表了对患者护理的最大贡献。通过证明胃切除术联合CRS/HIPEC不能改善经过严格筛选的有限腹膜转移患者的生存，同时显著增加并发症，PERISCOPE II研究在既往存在不确定性的领域提供了明确性。参与该研究的患者……

资金
PERISCOPE II研究由荷兰癌症协会、荷兰健康研究与发展组织、荷兰卫生部、Henk Boot、Bengt Ihre研究基金会和瑞典癌症协会资助。

利益冲突声明
无。

J.W. Van Sandick|JSE Quik|M.A. Vollebergh
外科肿瘤科，Antoni van Leeuwenhoek – 荷兰癌症研究所，阿姆斯特丹，荷兰