《PLOS One》：Prognostic value of the preoperative C-reactive protein-to-lymphocyte ratio in patients with non-metastatic clear cell renal cell carcinoma
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背景：系统性炎症与透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）的预后相关。C反应蛋白与淋巴细胞比值（C-reactive protein-to-lymphocyte ratio, CLR）综合了
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背景：系统性炎症与透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）的预后相关。C反应蛋白与淋巴细胞比值（C-reactive protein-to-lymphocyte ratio, CLR）综合了系统性炎症与宿主免疫状态。然而，其在非转移性ccRCC中的预后价值尚不明确。本研究评估了术前CLR与非转移性ccRCC患者生存结局之间的关联。
方法：研究人员回顾性纳入414例接受部分或根治性肾切除术的非转移性ccRCC患者。主要Cox分析将ln(CLR)作为连续变量处理，评估总体生存期（overall survival, OS）及ccRCC相关死亡的原因特异性风险。敏感性分析包括扩展调整和时变效应。基于截断值的分析为探索性分析。采用时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线比较CLR与其他炎症标志物。通过bootstrap内部验证评估增量判别力和校准度。
结果：在调整年龄、Fuhrman分级和T分期后，ln(CLR)仍与OS（HR = 1.589, 95% CI 1.257–2.009; P < 0.001）及ccRCC相关死亡（HR = 1.612, 95% CI 1.266–2.052; P < 0.001）独立相关。该关联在涉及额外病理因素和时变效应的敏感性分析中持续存在。CLR对OS的3年和5年AUC分别为0.810和0.776。CLR与CRP、NLR或CAR之间未检测到具有统计学显著性的AUC差异。加入CLR使表观C指数从0.843提升至0.885。经bootstrap乐观校正后，C指数分别为0.832和0.873（ΔC指数 = 0.041）。在3年和5年时间点评估了校准度。
结论：在该单中心队列中，术前CLR与OS及ccRCC相关死亡的原因特异性风险独立相关。加入CLR在内部验证后改善了判别力，但其相对于其他炎症标志物的优越性及临床实用性尚未确立。需进行独立的多中心验证。
论文解读文章
研究背景与目的
肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）是最常见的肾脏恶性肿瘤，其中透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）约占70%。对于非转移性RCC患者，手术切除是主要治疗手段，但术后仍可能发生疾病复发和癌症相关死亡。肿瘤分期和核分级是公认的预后因素，然而现有临床病理因素并不能完全解释局限性ccRCC患者之间的结局差异，因此需要额外的标志物来改善术后风险评估。
系统性炎症与癌症进展和预后密切相关。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是广泛使用的系统性炎症标志物，其水平升高与RCC不良预后相关。淋巴细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用，淋巴细胞计数降低可能反映宿主免疫功能受损。既往研究已评估了中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和C反应蛋白与白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR）在RCC中的预后价值。
C反应蛋白与淋巴细胞比值（C-reactive protein-to-lymphocyte ratio, CLR）将CRP和淋巴细胞计数整合为单一指标，可能同时反映系统性炎症状态和宿主免疫状态。高CLR可能源于CRP升高、淋巴细胞计数降低或两者兼有。既往研究已在多种癌症中报道CLR与预后的关联，但其在ccRCC中的预后作用尚不明确。本研究旨在评估非转移性ccRCC患者术前CLR的预后价值，比较其与CRP及其他炎症指标（包括CNR、CMR、NLR和CAR）的预后性能，并评估在传统临床病理因素基础上加入CLR是否能改善预后判断。
研究设计与方法
本研究为单中心回顾性研究，纳入2003年至2012年间在苏州大学附属第三医院接受部分或根治性肾切除术的414例经组织学确诊的非转移性ccRCC患者。排除标准包括：诊断时存在远处转移、合并其他恶性肿瘤、接受过术前新辅助治疗、存在活动性感染、慢性炎症性疾病、血液系统疾病或自身免疫性疾病，以及临床数据或随访信息不完整的患者。
主要统计学方法包括：以ln(CLR)为连续变量的Cox比例风险回归分析（主要分析）；基于最大选择秩统计量确定CLR最优截断值（探索性分析）；限制性立方样条分析评估ln(CLR)与死亡风险的剂量-反应关系；时间依赖性ROC曲线比较各炎症标志物的判别性能；bootstrap内部验证评估增量判别力和校准度；敏感性分析包括扩展协变量调整和岭惩罚Cox模型。所有分析均使用R软件（版本4.6.0）完成。
研究结果
患者特征与CLR分布：414例患者中，以CLR截断值4.3分组，351例为低CLR组，63例为高CLR组。高CLR组患者肿瘤更大（6.00 vs. 4.00 cm，P < 0.001），Fuhrman分级更高、T分期更晚，且更常伴有淋巴血管侵犯和肿瘤坏死（均P < 0.001）。高CLR组CRP水平更高、淋巴细胞计数更低，同时中性粒细胞和单核细胞计数更高、白蛋白水平更低、NLR和CAR更高（均P < 0.001）。Bootstrap重抽样显示，中位截断值为4.565，完整样本截断值4.298为最频繁选中的值（20.3%）。
CLR与生存结局的关联：中位随访时间为70个月。限制性立方样条分析显示，ln(CLR)与全因死亡率之间存在显著关联（整体关联P < 0.001），且无偏离线性关系的证据（非线性P = 0.199）。Kaplan-Meier分析显示，高CLR组患者的OS和CSS均显著差于低CLR组（log-rank P均< 0.0001）。
CLR的独立预后价值：单因素Cox分析中，ln(CLR)升高与OS风险增加相关（HR 2.154，95% CI 1.774–2.614；P < 0.001）。调整年龄、Fuhrman分级和T分期后，ln(CLR)仍与OS独立相关（HR 1.589，95% CI 1.257–2.009；P < 0.001）。CSS分析结果类似，多因素模型中ln(CLR)的HR为1.612（95% CI 1.266–2.052；P < 0.001）。
比例风险假设评估：Schoenfeld残差全局检验提示OS和CSS模型均存在对比例风险假设的偏离（P分别为0.023和0.024）。加入ln(CLR)、Fuhrman分级和T分期的时间交互项后，模型拟合显著改善（似然比检验P分别为0.004和0.012）。ln(CLR)在12、36和60个月的时变HR分别为1.877、1.572和1.448（OS）及1.876、1.594和1.478（CSS），所有点状95% CI均排除1。
CLR与其他炎症标志物的判别性能比较：随访期间共发生50例死亡，其中46例为癌症特异性死亡。CLR对OS的3年和5年时间依赖性AUC分别为0.810（95% CI 0.690–0.930）和0.776（95% CI 0.685–0.867）。CLR与CRP、NLR或CAR之间未检测到显著的AUC差异（均P > 0.05）。在探索性两两比较中，CLR在两个时间点的AUC均高于CNR和CMR（名义P均< 0.05）。
增量预后价值：包含年龄、Fuhrman分级和T分期的临床模型表观C指数为0.843，AIC为488.7。加入CLR后，表观C指数提升至0.885，AIC降至476.6（ΔC指数 = +0.042；ΔAIC = ?12.1；似然比检验P < 0.001）。CRP、NLR和CAR也改善了临床模型的表观性能，而CNR和CMR的变化较小。
内部验证：经bootstrap乐观校正后，临床模型和加入ln(CLR)模型的C指数分别为0.832和0.873（ΔC指数 = 0.041）。临床模型在3年和5年的平均绝对校准误差分别为0.0274和0.0138，加入CLR的模型分别为0.0245和0.0149。加入CLR并未持续降低校准误差。
亚组分析：探索性亚组分析中，T分期交互项的未调整P值为0.010。在T1b–T2期患者中，高CLR对低CLR的HR为9.00（95% CI 3.95–20.51），置信区间较宽。T1a和T3–4亚组中关联未达统计学显著性。其余七项交互检验均未达到名义显著性。
敏感性分析：在413例具有完整协变量数据的患者中，原始模型ln(CLR)对OS和CSS的HR分别为1.573（95% CI 1.242–1.993）和1.596（95% CI 1.251–2.036）。额外调整肿瘤大小、N分期、淋巴血管侵犯和肿瘤坏死后，HR分别为1.623（95% CI 1.240–2.122）和1.638（95% CI 1.245–2.154）（均P < 0.001）。岭惩罚Cox模型中，ln(CLR)的HR有所衰减但仍高于1。
讨论与结论
本研究发现术前CLR与非转移性ccRCC患者的OS和CSS独立相关，高CLR与多种不良病理特征相关。CLR的判别性能与CRP、NLR和CAR相当，但并未显示出优于这些标志物的性能。在临床模型基础上加入CLR改善了模型判别力，但内部验证不能确立其可推广性或临床实用性。
研究存在以下局限性：单中心回顾性设计可能引入选择偏倚并限制普适性；CLR仅基于单次术前血样评估；最优截断值来自本队列，可能不适用于其他人群；结局事件数量相对有限；存在对比例风险假设的偏离；CSS模型估计的是原因特异性风险而非绝对累积发生率；未纳入独立外部验证队列。
研究结论：在本单中心回顾性队列中，术前CLR与非转移性ccRCC患者的OS和CSS独立相关。加入CLR经bootstrap校正后改善了超出临床模型的判别力，但未证明其优于CRP、NLR或CAR。这些发现支持进一步研究CLR作为补充预后标志物，但尚不能确立其临床实用性。在临床应用前，需开展前瞻性多中心研究，对截断值和预后性能进行独立验证。
