《PLOS One》：Detection of potentially curable recurrence after colorectal cancer surgery in a real-world population
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背景：结直肠癌（CRC）根治性手术后，患者接受监测以评估复发风险，但仅有一部分患者出现适合进一步根治性治疗的复发。随访的主要目标是识别潜在可治愈复发（potentially curable recurrence）的患者。材料与方法：研究人员对2014年至201
背景：结直肠癌（CRC）根治性手术后，患者接受监测以评估复发风险，但仅有一部分患者出现适合进一步根治性治疗的复发。随访的主要目标是识别潜在可治愈复发（potentially curable recurrence）的患者。材料与方法：研究人员对2014年至2018年间在Isala接受根治性治疗并进入术后监测的I–IV期CRC患者进行回顾性分析。随访按照荷兰指南方案进行60个月。患者被分类为无复发、潜在可治愈复发或不可治愈复发。采用竞争风险Cox回归评估随访开始时潜在可治愈复发的预后因素，以不可治愈复发和死亡作为竞争事件。对于复发患者，评估检测方式和检测时间。结果：在中位随访60个月期间，1118例患者中22.4%发生复发。潜在可治愈复发的累积发病率函数（CIF）为8.0%。与潜在可治愈复发相关的独立变量包括年龄HR 0.97（95% CI 0.96–0.99）、术后轻微并发症HR 1.78（95% CI 1.16–2.72）、III期CRC HR 2.76（95% CI 1.19–6.38）和IV期CRC HR 11.02（95% CI 4.44–27.37）。在复发患者中，所有复发中63%存在CEA ≥ 5 ng/mL，但在潜在可治愈组中较少见（57% vs. 69%，p = 0.057）。潜在可治愈复发的中位检测时间为16个月（IQR 20）。检测一例潜在可治愈复发的总体随访需治数（NNFU）为9.8，最低NNFU见于IV期CRC（2.3）和直肠癌（6.9）。结论：标准随访使8%的CRC患者检测到潜在可治愈复发。NNFU在各亚组间的显著差异以及CEA的有限敏感性凸显了需要更个性化、风险适应的监测策略。
研究背景：结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，荷兰每年估计新诊断约12000例。2014年国家CRC筛查项目的引入使早期检测增加、发病率降低，但由于人口老龄化，CRC病例的绝对数量预计仍将上升。CRC根治性切除术后随访的主要目标是早期检测无症状且适合根治性治疗的复发，以期改善生存。I–III期CRC患者中20%–30%发生复发，最常见于治疗后前三年，且最常见于肝脏、肺部或腹膜。尽管多项研究评估了不同随访策略，但强化监测并未在人群水平上证明可改善总生存，即使其可导致更早检测并增加接受复发治疗的患者数量。在COLOFOL试验中，9.6%的患者发生肝转移，其中52.3%接受了根治性意向治疗，五年总生存率为58%。同样，肺转移切除术后报告的五年生存率为21%至61.4%。国际指南通常推荐I–III期CRC进行标准化随访，包括定期癌胚抗原（CEA）检测、影像学和结肠镜检查以发现异时性病变。2021年荷兰CRC指南同样强调CEA监测，尽管其敏感性有限（50%–70%），引发了对当前方案能否可靠检测潜在可治愈复发的担忧。尽管大多数随访指南聚焦于I–III期疾病，但接受根治性治疗的IV期CRC患者也常规进行监测。由于该人群最佳随访策略的证据仍然有限且建议主要从I–III期疾病外推，本研究纳入这些患者以反映真实世界临床实践。值得注意的是，约75%的患者在随访期间未发生复发。尽管监测可能提供安慰和 reassurance，但也带来心理困扰、假阳性检测结果和医疗费用增加等不利影响。随着CRC患病率上升，这些因素对医疗系统造成日益增加的负担。本研究的主要目标是在真实世界环境中识别CRC根治性手术后术后监测期间潜在可治愈复发的患者。次要目标是确定检测时间和所用诊断方式，最终目标是改进监测策略并尽量减少不必要的检查。
研究人员开展了什么研究：研究人员在荷兰一家教学医院（Isala）进行了一项回顾性队列研究，纳入2014年1月1日至2018年12月31日期间接受手术治疗的I–IV期CRC患者。排除标准为不可治愈的同时性转移、术后死亡、pT1N0肿瘤（仅内镜随访）、拒绝或失访以及原发肿瘤的器官保留治疗。IV期患者仅在同发性转移性疾病已接受根治性意向治疗且监测开始时无残留病灶的情况下纳入。患者随访五年或直至首次复发、末次接触或死亡。随访截至2023年12月31日。随访遵循2021年修订前的国家指南，包括系列CEA测量、胸部X线、肝脏超声和结肠镜检查（第12和48个月）。异常发现促使进行CT或MRI。IV期患者接受个体化随访，影像学更频繁和先进。大多数随访由两名专职执业护士完成，有助于随访程序的高度一致性。患者被分为三组：1）无复发组：在整个五年随访期间保持无病或随访结束前死于非CRC原因；2）潜在可治愈复发组：发生一次或多次复发，多学科肿瘤委员会认为根治性意向治疗可行，包括手术切除、立体定向消融放疗（SABR）或射频消融（RFA）；3）不可治愈复发组：复发以姑息意向治疗，采用全身治疗和/或放疗而无手术切除。Isala医学伦理审查委员会确认该研究不受荷兰涉及人类受试者医学研究法（WMO）约束（参考号20220905）。伦理批准于2022年9月19日授予。数据收集：原发肿瘤特征和治疗细节来自荷兰结直肠审计（DCRA）。五年随访数据从电子健康记录中提取，包括结肠镜检查结果、CEA值、术后并发症（Clavien–Dindo）、肿瘤分期、（新）辅助治疗、就诊时同时性转移的存在、复发特征、检测方式（分类为CEA升高、无CEA升高的影像学或其他）和生存。检测时间以月为单位测量。为考虑排程的真实世界变异性，复发时间 additionally 分类为预定义随访间隔周围的三个月窗口。例如，6个月间隔包括第4至9个月之间检测到的所有复发。当组织病理学不可用时，多学科团队结论作为参考标准。肿瘤分期遵循AJCC第8版。异时性复发定义为原发肿瘤切除后的任何复发。对于接受新辅助治疗的患者，使用临床分期；如果不可用，则应用病理分期。统计分析：分类变量以计数和百分比汇总；连续变量以均值（SD）或中位数（IQR）汇总。组间差异使用t检验、Mann–Whitney U检验、χ2检验或Fisher精确检验评估。正态性用Shapiro–Wilk检验评估。主要结局是原发肿瘤切除后60个月内潜在可治愈复发的发生。预后因素使用单变量和多变量Cox比例风险回归评估。单变量分析中p < 0.20的变量进入多变量模型。共线性用Pearson和Spearman相关性评估。在高度相关变量的情况下，根据临床相关性或既往研究证据进行选择。由于复发前死亡和不可治愈复发可能构成潜在可治愈复发发生前的竞争事件，使用Fine–Gray子分布风险模型。该方法估计协变量或病因特异性风险对感兴趣事件累积发病率的影响，同时考虑竞争风险。累积发病率函数（CIF）用于量化每个竞争事件随时间的边际概率。模型性能用一致性指数（C-index）评估。结果报告为风险比（HR）及95%置信区间（CI），双侧p值< 0.05被认为具有统计学显著性。随访需治数（NNFU）计算为1 /（潜在可治愈复发/总患者数）。所有分析使用SPSS 29.0版（IBM Corp., Armonk, NY, USA）和Stata 19.0（Stata Corp, Texas, USA）进行。
得出什么结论：标准随访使8%的CRC患者检测到潜在可治愈复发。NNFU在各亚组间的显著差异以及CEA的有限敏感性凸显了需要更个性化、风险适应的监测策略。将随访强度与个体复发风险相匹配可能改善可治疗复发的检测，同时减少不必要的检查。
有什么重要意义：本研究在真实世界环境中评估了I–IV期CRC根治性切除后潜在可治愈复发的频率和特征。研究结果表明，标准随访检测潜在可治愈复发的总体效率有限（NNFU为9.8），且在不同肿瘤位置和分期亚组间存在显著差异（NNFU从IV期的2.3到I期的30.3，从直肠癌的6.9到右侧结肠癌的13.7）。CEA对潜在可治愈复发的敏感性有限（57%），尤其是肺复发（仅39%显示CEA升高），而影像学在无CEA升高的情况下检测了35%的潜在可治愈病例。这些发现强调了当前“一刀切”随访方案的局限性，支持向更个性化、风险适应监测策略转变的临床必要性，以在改善可治疗复发检测的同时减少对低风险患者的过度检查和医疗负担。
关键技术方法：研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入2014年至2018年间在荷兰Isala教学医院接受根治性意向治疗的I–IV期CRC患者（n = 1118），随访数据来源于荷兰结直肠审计（DCRA）和电子健康记录，随访至2023年12月31日。采用Fine–Gray子分布风险模型进行竞争风险Cox回归分析，以不可治愈复发和非CRC死亡为竞争事件，评估潜在可治愈复发的独立预后因素，并使用累积发病率函数（CIF）量化各竞争事件随时间的边际概率，模型区分度用一致性指数（C-index）评估。计算随访需治数（NNFU）以量化随访效率。
研究结果：
研究人群：最终分析纳入1118例患者。中位年龄70岁（IQR 13），三分之一年龄≥75岁。大多数为男性（55%）。II期和III期最常见，分别占33%和45%，6%为IV期。原发肿瘤位于右半结肠者占42%，左半结肠29%，直肠29%。随访60个月后，78%（n = 868）保持无复发，其中11%在此期间死于非CRC原因。
首次复发：随访60个月（中位60，IQR 33）后，250例（22.4%）发生复发。除已确定的病理和组织学风险因素外，还与复发风险增加显著相关的变量包括：结肠未完全可视化（p = 0.043）、诊断时CEA ≥ 5 ng/ml（p < 0.001）、手术紧急性（p = 0.008）和接受辅助化疗（p < 0.001）。肿瘤位置无统计学显著性（p = 0.051），但直肠癌复发（26%）比结肠癌（21%）更频繁。复发风险随疾病分期增加，从I期的6%到II期的13%、III期的28%和IV期的78%。在250例复发患者中，114例（46%）被分类为潜在可治愈复发并接受根治性意向治疗；136例（54%）接受姑息治疗，被分类为不可治愈复发。61%的复发获得组织学确认，87%在多学科委员会中评估。大多数患者（72%）表现为单器官复发，最常见于肝脏（37%），其次为肺部（25%）。总体而言，88%的复发在预定随访期间检测到。无CEA升高的影像学检测了26%的所有复发。51%的首次复发发生在原发治疗后12个月内，77%在24个月内，90%在36个月内。
潜在可治愈复发：在114例（46%）因首次复发接受根治性意向治疗的患者中，31%在随访期间仅经历一次复发，其余69%随时间发生2至5次复发，其中一些仍接受根治性意向治疗。60个月后，114例最初根治性治疗的患者中63例因疾病进展转为姑息治疗。原发切除60个月后，114例潜在可治愈复发患者中61例存活且无疾病证据，占整个1118例队列的5.4%。12例存活同时接受姑息治疗。41例死亡患者中，39例死于CRC，2例死于非CRC原因。潜在可治愈复发患者更可能为直肠癌并在原发肿瘤切除后经历术后并发症。他们的淋巴血管侵犯和N2疾病发生率较低。复发时CEA < 5 ng/mL和单器官复发在该组也更常见。在单器官复发中，肝转移占46%，肺转移占28%。在潜在可治愈复发患者中，94%在预定随访期间检测到，而不可治愈组为84%（p = 0.006）。这些复发中57%存在CEA水平升高（≥ 5 ng/mL），低于不可治愈复发（57% vs. 69%，p = 0.057）。肺复发最不可能表现为CEA升高，仅39%显示水平升高（p < 0.0001）。在两组中，复发时CEA ≥ 5 ng/mL的患者比例均高于原发诊断时（潜在可治愈：46% → 57%；不可治愈：40% → 69%）。无CEA升高的影像学检测了35%的潜在可治愈病例，而不可治愈组为18%（p = 0.001）。值得注意的是，21例（18%）潜在可治愈复发患者仅通过原发治疗12个月后的影像学检测到，而不可治愈组为14例（10%）。中位复发时间两组相似：潜在可治愈组16个月（IQR 20），不可治愈组14个月（IQR 17）（p = 0.522）。
竞争风险Cox回归：对总队列（n = 1118）以潜在可治愈复发为结局（n = 114）进行多变量Cox比例风险分析。以下因素被确定为与潜在可治愈复发风险增加独立相关：年龄（HR 0.98）、术后轻微并发症（HR 1.59）、淋巴血管侵犯（HR 1.59）、阳性切除边缘（HR 3.52）、III期CRC（HR 2.83）和IV期疾病（HR 15.22）。在考虑不可治愈复发和非CRC死亡的竞争风险模型中，年龄（HR 0.97）、术后轻微并发症（HR 1.78）、III期CRC（HR 2.76）和IV期疾病（HR 11.02）与潜在可治愈复发显著相关。60个月时，潜在可治愈复发、不可治愈复发和非CRC死亡的累积发病率函数（CIF）分别为8.0%、8.8%和4.8%。最终模型表现出中等区分性能，C-index为0.75。
随访需治数：总体随访需治数（NNFU）为9.8，计算为1/（114/1118）。该NNFU表明约需随访十例患者以检测一例潜在可治愈复发。NNFU随肿瘤位置和分期变化显著。跨肿瘤部位，值范围为6.9至13.7。右半结肠癌潜在可治愈复发率最低（7%），导致最高NNFU（13.7）。直肠癌发生率最高（14%），对应最低NNFU（6.9）。按分期分层，I期患者潜在可治愈复发率最低（3.0%），导致NNFU为30.3。相反，IV期患者潜在可治愈复发率为43%，对应NNFU为2.3。结合肿瘤位置和分期显示，直肠癌始终需要随访更少的患者以检测一例潜在可治愈复发，最大差异见于II期疾病。
讨论部分总结：本研究评估了真实世界医院环境中I–IV期CRC根治性切除后潜在可治愈复发的频率和特征。中位随访60个月后，22.4%的患者发生复发，潜在可治愈复发的CIF为8.0%。独立预测因素包括年龄、术后轻微并发症以及III期和IV期疾病。潜在可治愈复发更常无症状、CEA水平正常（<5 ng/mL）。这些复发率与既往研究一致。FACS试验报告I–III期患者复发率为16.6%，COLOFOL试验观察到≤75岁II–III期患者为21.4%。尽管本真实世界队列包括IV期患者，排除后五年复发率为19%。60个月CIF为8.0%反映了在考虑不可治愈复发和非CRC死亡竞争风险的同时检测潜在可治愈复发的概率。模型的中等区分性能（C-index 0.75）表明所包含的预测因素提供了有意义的风险分层，尽管仍有改进空间。近期文献强调了几种可能增强模型性能的生物学和治疗相关因素，但由于报告不一致或数据质量不足，本研究未能可靠纳入。例如，血管和神经周围侵犯已被确定为复发的重要预测因素。在本研究中，淋巴和血管侵犯因报告不一致而合并为单一变量，这种方法可能低估了血管侵犯的特异性预测价值。在直肠癌中，神经周围侵犯已被证明强烈预测局部复发，而MRI上的EMVI与远处复发风险增加相关。同样，Boute等人报告壁外血管侵犯是原发直肠癌患者复发的最强预测因素，显著优于淋巴侵犯。新兴生物标志物如循环肿瘤DNA（ctDNA）进一步有望改善复发预测。然而，尽管ctDNA预后价值的证据不断增加，其在常规监测中的作用及对长期生存的影响仍在研究中。观察到的术后轻微并发症与潜在可治愈复发之间的关联出乎意料，因为术后并发症通常与较差的肿瘤学结局相关。既往研究报告主要并发症（Clavien-Dindo 3–4）后生存较差。然而在本竞争风险分析中，仅轻微并发症与潜在可治愈复发独立相关，而未观察到主要并发症的这种关联。这一发现不太可能反映术后并发症本身的有益效应。相反，它可能由监测强度差异、更早的复发检测或竞争风险机制解释，这些机制影响在潜在可治愈阶段检测到复发的可能性。主要并发症缺乏关联可能与统计功效有限或这些患者复发模式差异有关。需要进一步研究以更好地理解这种关联的机制。尽管88%的复发在预定随访期间检测到，但43%的潜在可治愈复发发生在CEA水平正常的情况下。肺复发常缺乏CEA升高。这与既往证据一致，显示CEA检测复发的敏感性仅为50%–70%。2021年荷兰CRC指南修订建议在12个月CT扫描后进行CEA检测，因此可能遗漏潜在可治愈复发。这些患者的CEA水平最终是否会超过阈值，以及这种延迟是否会损害根治性结局，仍不确定。CEA Watch研究报告80%的复发与CEA升高相关，尽管升高定义较为宽松，可能以特异性为代价夸大了敏感性。虽然当前临床实践确实纳入CEA随时间变化的动力学以提高敏感性，但本研究未采用这种方法，代表一个局限性。这些发现强调了动态监测策略的重要性，其中CEA的上升和倍增时间比绝对值更受重视。尽管CEA检测具有低成本、社区环境可行性以及与eHealth平台整合等优势，但其有限的敏感性仍是有效随访的挑战。本研究的一个关键发现是NNFU在肿瘤位置和分期之间的显著差异。NNFU范围从IV期的2.3到I期的30.3，从直肠癌的6.9到右半结肠癌的13.7。这些差异反映了潜在的生物学异质性，与先前观察一致，即复发风险和可治愈性在亚组间显著不同。这些发现强化了更个体化随访策略的论点，并与当前荷兰CRC指南一致，该指南允许低风险I期患者省略随访。I期患者的低产出表明常规随访的临床获益有限，同时导致不必要的诊断程序、患者负担和医疗费用。优势与局限性：本研究具有若干优势。它在单一机构内使用统一随访方案进行，最小化程序变异性。真实世界数据（RWD）的使用反映了日常临床实践，捕捉了超越随机试验约束的患者轨迹复杂性。一个特别优势是纳入接受根治性意向治疗的IV期CRC患者。尽管这些患者在监测研究中常被低估且不是大多数随访指南的主要焦点，但他们在常规实践中经常被监测，而指导最佳监测的证据仍然有限。因此，他们的纳入增强了研究发现的真实世界适用性和普遍性。RWD的重要性被Elferink等人（2025）的近期发现所强调，他们报告荷兰常规实践中转移性结直肠癌的中位总生存为16个月。这显著低于选定人群中报告的30个月。这种差异强调了需要反映实际治疗现实和结局而非理想化试验条件的研究。本中心对转移性复发提供根治性治疗选择——如肝切除、射频消融（RFA）和立体定向消融放疗（SABR）——既是优势也是局限性。它使早期干预和现实结局评估成为可能，但也可能通过影响随访强度和复发检测引入偏倚，可能限制对治疗资源较少环境的普遍性。进一步的局限性是研究的回顾性设计。临床意义：随访应根据个体复发风险和患者偏好量身定制。在监测开始时，临床医生应讨论预后、预期获益和患者目标。复发本身代表第二个主要决策点，需要重新评估预后和患者意愿。监测效果在各亚组间差异显著，直肠癌和IV期疾病获益最大。
研究结论翻译：标准随访使8%的CRC患者检测到潜在可治愈复发。NNFU在各亚组间的显著差异以及CEA的有限敏感性凸显了需要更个性化、风险适应的监测策略。将随访强度与个体复发风险相匹配可能改善可治疗复发的检测，同时减少不必要的检查。
