《PLOS One》：Age-specific income losses due to HPV-attributable cancers in Singapore
编辑推荐：
引言 人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌、口咽癌、肛门癌及生殖器癌的常见危险因素。高危型HPV变异株感染可导致病变并进展为癌症。宫颈癌最为常见，占HPV相关癌症的80%；2020年全球HPV相关癌症占全部新发癌症病例的4.4%。2022年宫颈癌位居全球女性第四大常
引言 人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌、口咽癌、肛门癌及生殖器癌的常见危险因素。高危型HPV变异株感染可导致病变并进展为癌症。宫颈癌最为常见，占HPV相关癌症的80%；2020年全球HPV相关癌症占全部新发癌症病例的4.4%。2022年宫颈癌位居全球女性第四大常见癌症，新发病例超过660,000例（占7%），死亡近350,000例。除死亡外，HPV相关癌症还可导致显著残疾，包括宫颈癌幸存者的生育力丧失与自尊心低下，以及口咽癌幸存者的面部毁损、言语困难和吞咽困难。HPV疫苗接种可预防病毒感染，因而对癌症预防至关重要，此外还可采用避孕措施和减少性伴侣数量。在新加坡，鼓励年轻女性接种双价HPV疫苗（覆盖两种致癌HPV型别）以预防宫颈癌。女性公民17岁前在学校和综合诊所免费接种，18–26岁享有高额补贴。九价疫苗（覆盖九种HPV型别，包括导致生殖器疣的型别）在综合诊所和私人诊所可获取，但政府不予补贴；四价疫苗自2025年起已不再供应。年轻女孩接种率随时间显著上升，2023年一项研究估计双价疫苗覆盖率达93%，而2014年仅为14%，仅2%的学龄女孩选择退出HPV疫苗接种。双价和四价疫苗（而非九价疫苗）在新加坡已被认定对女性宫颈癌预防具有成本效益。然而，男性疫苗接种既未获认可也未获补贴，尽管其可降低HPV传播风险及口咽癌和肛门生殖器癌发生率。Vijayalakshmi & Goei（2022）指出，这主要是因为疫苗接种仅被考虑用于宫颈癌预防。Wahab等（2023）显示，双价疫苗在男孩中预防其他HPV相关并发症可能具有成本效益，取决于未来成本的贴现率。然而，目前仅九价疫苗可用于男孩，由于其疫苗成本高昂，极不可能具有成本效益。大多数成本效益分析侧重于通过疫苗接种预防医疗成本，而更广泛的个人和社会成本鲜有涉及。Marsh等报告称，这些成本——包括HPV相关癌症导致长期失业的经济成本——在经济评估中经常缺失。对这些成本更全面的理解对于提高公众对HPV疫苗的认知也可能很重要，而HPV疫苗在新加坡尚未被充分了解。个人通常因保险或公共融资而与医疗成本隔离，这可能对决策产生不利影响。通过了解HPV相关癌症的个人成本，个人可能能够对疫苗接种做出更明智的决策，政策制定者也可利用这些证据设计国家疫苗接种规划中的共付额和公共教育。这些成本可能因HPV患者所经历的并发症类型而异，因此可能在男女之间因年龄而异。了解这些成本对于影响年轻成年人的癌症（包括HPV相关癌症）可能特别具有参考价值。在本经济建模研究中，研究人员考察了新加坡HPV相关癌症因年龄和性别造成的个人收入损失成本，以辅助疫苗政策决策。方法 研究概览与数据来源 研究人员开展了一项模拟研究，使用年龄和性别特异性的癌症诊断与死亡风险、就业及中位收入数据。研究人员从新加坡癌症登记处数据获取癌症死亡的模型参数，结合癌症登记处和人口普查数据估计新加坡人群中每种癌症的性别和年龄特异性患病率。就业数据和中位收入来自公开的2024年人口普查数据，按5岁年龄组获取，并使用平滑样条转换为年龄和性别特异性加权收入。在所有情况下，性别变量均按上述不同数据源所报告的方式提取。研究人员用已发表文献中癌症诊断后病假估计值、疫苗效力和HPV归因癌症病例比例补充这些数据。所有数据准备、分析和图表均使用R 4.2.2版本完成。模型结构见图1，模型输入参数见表1。所有非可识别数据和模型代码可在https://github.com/robinblythe/HPV_CEA获取。用于创建底层癌症死亡和发病模型的可识别数据不可获取，因其由新加坡国家疾病登记局（NRDO）维护。可通过联系NRDO（HPB_SERVICENRDO@hpb.gov.sg）获取癌症登记数据。本研究已获得新加坡国立大学机构审查委员会（NUS-IRB-2025–265）"无需审查"认定。患者数据最后访问日期为2025年3月17日。虽然登记处内数据可识别，但分析输出在从登记处提取前经新加坡国家疾病登记局检查确认不可识别。死亡率估计 研究人员首先开发Cox回归，使用新加坡癌症登记处数据估计死亡率。纳入1992年首次使用国际肿瘤学疾病分类（ICD-O）进行组织学编码至2022年（登记处最新更新）期间新加坡所有癌症诊断，以确保研究人群的一致性。癌症类型通过ICD-O标签部位编码（第2版和第3版）识别，对应口咽、肛门/肛管、外阴、阴道、宫颈和阴茎癌症。结局变量为原发部位癌症死亡。生存时间计算为从诊断到死亡的时间，对2022年仍存活或死于其他原因的患者进行删失。使用4个节点的限制性立方样条建模年龄对死亡率的非线性效应，性别作为二元变量纳入。模型按癌症类型分层以考虑每种诊断基线风险的潜在差异。回归使用R中的survival包开发。回归方程用于预测每种年龄、癌症类型和性别从诊断起最长30年的生存概率及标准误。估计值和标准误随后使用方法矩转换为Beta分布参数集。年度癌症患病率估计 为获得每种年龄、性别和癌症类型的癌症诊断概率，研究人员从登记处获取1992年至2022年间各年龄的平均年诊断数（在确认该期间趋势大致平稳后）。然后将这些均值除以新加坡最新人口普查估计（2024年）的年龄和性别估计人口。为获得带标准误的平滑估计，研究人员对每种癌症类型和性别拟合准二项模型，以诊断年龄为预测变量，预测男性和女性各年龄每种癌症的诊断概率。收入、就业和癌症相关劳动力参与 劳动力参与率和中位收入来自新加坡人力部和新加坡统计局。由于这些统计按性别以5岁年龄段发布，研究人员使用平滑样条获得各年龄的年度估计值，根据平滑曲线与原始数据的视觉比较选择spar项。然后将年度中位收入乘以各年龄劳动力参与率获得加权收入值。为考虑每种癌症类型导致的失业，研究人员从de Boer等发表的荟萃分析中获取估计值。作者报告了所有癌症（包括女性生殖系统癌症、前列腺癌和鼻咽癌）的就业和失业人数。研究人员将鼻咽癌失业数据作为口咽癌的代理，将女性生殖系统癌症数据作为肛门癌、宫颈癌、阴道癌和外阴癌风险的代理，将前列腺癌数据作为男性肛门癌和阴茎癌风险的代理。研究人员将就业和失业人数分别作为Beta分布的alpha和beta参数，然后转换为比值比并乘以人群就业比值获得癌症调整后的参与率。将其乘以收入获得每种癌症类型按年龄和性别的加权收入值。由于目标是估计各年龄的总收入损失，研究人员计算了每个年龄和性别个体剩余终生收入的期望值。根据新加坡卫生部建议，应用3%贴现率估计每年收入的净现值。将每个贴现年度收入值相加，估计直至84岁（含退休）的剩余参与加权预期收入。研究人员还纳入了受影响成年人重返工作前癌症治疗期间累积的病假持续时间估计。从Roelen等（2011）获取报告女性和男性生殖器癌症患者请假天数的估计值，口咽癌则使用Baxi等（2016）的估计值。这些值转换为月数，并使用ShinyPrior工具参数化Gamma分布。病假月数减去假设的14天法定带薪休假，乘以每种癌症患者的加权月收入，获得病假导致的收入损失。疫苗接种 对于双价疫苗所针对的HPV 16/18型别归因病例比例，研究人员使用de Martel等的估计值并转换为Beta分布。研究人员使用三个不同数据源的双价疫苗效力值：宫颈癌、口咽癌和生殖器/肛门癌。双价疫苗接种总成本取自Phua等并更新至2025年新加坡元（固定为$138）。模型结构与概率敏感性分析 为在模型中传播抽样不确定性，研究人员从模型输入参数分布中抽样10,000次，报告中位数和95%不确定性区间。模型每次迭代对每个输入分布抽样一次，以获得16至84岁各诊断年龄、性别和癌症类型的不同癌症诊断期望值。病假和死亡率作为减量纳入模型，从癌症诊断后总预期剩余终生收入中减去。健康个体与癌症诊断个体的终生预期收入之差在结果中报告为各诊断年龄癌症导致的总收入损失。然后按有无疫苗接种的癌症诊断概率加权。跨癌症类型的疫苗接种效益在减去疫苗接种成本前汇总，因为该治疗对所有HPV感染相关癌症并发症具有预防作用。模型对群体免疫的敏感性 上述模型估计了疫苗接种相对于未接种的收入损失减少。然而，任何国家HPV政策在足够高接种人数下很可能导致群体免疫。在1,000次模拟中，研究人员评估了结构模型不确定性及其对HPV政策的影响，通过估计群体免疫效应。Brisson等（2016）的荟萃分析评估了群体免疫和疫苗持续时间的效应，发现即使免疫仅持续20年，在80%覆盖率下，预期的HPV相对风险降低为70%[95% CI：21%至100%]，贯穿接种人群终生。这作为诊断概率的乘数纳入分析，使用Beta分布拟合（表1）。总体人群影响评估为80%疫苗覆盖率下的成本和估计收入效益。结果 登记处共有17,294例HPV相关癌症诊断患者。其中2,523例（15%）在登记处记录了癌症相关死亡。每种癌症类型的年均病例数按年龄函数计算较少，除宫颈癌年均约6.7例外，其余每种年均约0.2例（图2）。口咽癌诊断在调整年龄和性别后导致所有HPV相关癌症中最低的生存率。然而，它也是新加坡HPV相关癌症中所占比例最小的（1.5%），且HPV 16/18归因分数仅次于外阴癌位居第二低。相比之下，宫颈癌是迄今为止最常见的癌症诊断，占数据集的86%，具有最高的生存率和最年轻的诊断年龄。Cox回归的调整生存曲线见图3。收入损失作为诊断年龄的函数（图4），个体诊断HPV相关癌症时年龄每年轻一岁，收入损失增加，但该关系呈非线性。不同诊断年龄的终生收入损失见表2。在男性和女性中，口咽癌诊断均导致最大的收入损失。疫苗接种的效益（定义为总避免收入损失减去疫苗成本）对宫颈癌最高，每名接种女孩节省$1,347 [95% UI：$848至$1,780]。当包括其他癌症的收入损失风险时，这一数字升至$1,397 [$895至$1,838]。在男孩中，避免的收入损失未能超过疫苗接种成本，总体成本为$62 [$48至$76]。这些结果见图5。敏感性分析结果与外推 截至2024年，新加坡有20,649名15岁女性和21,432名15岁男性。群体免疫将略微增加接种个体的收入保护效益，但将大幅增加未接种个体的效益。假设80%疫苗覆盖率，该政策每年总成本为$4.7m，但回报效益为$29.1m [$18.9m至$38.3m]。这将产生$24.4m的投资回报，即每花费$1获得$5.2。讨论 结果表明，双价HPV疫苗接种是一项审慎策略，父母和政策制定者应出于经济目的强烈考虑在男女学龄儿童中推广。虽然新加坡非宫颈癌的患病率相对较低，但年轻时诊断的经济后果严重，诊断后死亡率和失业负担的规模可能占总体终生收入的很大比例，而疫苗接种可减轻这一负担。虽然仅收入损失不足以在男孩中实现成本节约，但本模型可纳入后续HPV成本效益研究以估计HPV相关癌症的更广泛经济成本。将双价疫苗成本降至$76将使男孩疫苗接种成本中性，并增加女孩的节省。与现有健康经济学研究的比较及政策考量 新加坡已有若干HPV疫苗接种成本效益研究。最全面的Wahab等（2023）研究显示，双价疫苗在男孩中可能具有成本效益，取决于贴现率和疫苗成本。作者指出，虽然不具有成本效益，但将九价疫苗2剂次总成本降至$125以下可能足以符合成本效益。本研究仅考察双价疫苗，但结果提示，如果考虑收入损失的价值，公共医疗系统中疫苗的总体成本可能显著降低。然而，未来研究必须考虑此类模型的分析视角，因为有人认为收入损失已由效用估计所涵盖。结果与欧洲 findings 一致，Bencina等（2024）发现宫颈癌是收入损失的最大贡献者，但口咽癌每次诊断的损失最大。这可能是因为他们的研究和本研究使用了许多相同的模型参数。Hofmarcher等（2020）也评估了欧洲癌症的间接成本，指出间接成本约占高收入国家（包括英国、德国和法国）癌症总经济负担的三分之一。假设直接和间接成本大致相当的分割，将这些结果外推至新加坡提示HPV疫苗接种对男女癌症均具有净成本节约。除避免收入损失的节省外，HPV疫苗接种还可成为降低癌症监测成本的有效措施。Chesson等（2012）调查了因预防HPV相关疾病而避免宫颈癌筛查成本的潜在节省。约82%的HPV直接成本与宫颈癌筛查相关；政策制定者可能希望考虑癌症相关成本仅为HPV总体经济负担的一小部分，而疫苗接种可解决这一问题。口咽癌诊断导致的收入损失可能是口腔健康政策制定者的相关考量。虽然父母可能了解HPV与宫颈癌的关系，但对牙科接种HPV疫苗的犹豫可能与对HPV疫苗接种在口腔健康中作用的理解不足有关。通过将疫苗接种置于口咽癌预防的背景下，可能缓解这种犹豫，因为癌症预防通常被父母视为HPV疫苗接种的最佳理由。结果表明，口咽癌诊断的高负担可能成为父母支持牙科提供者接种疫苗的有力解释，尤其是在政府和专业协会认可的情况下。局限性 本研究仅评估了个体终生收入损失方面的成本。这意味着与传统的成本效益研究相比，本研究对医疗决策者的相关性可能较低。然而，研究表明，即使个人因保险或公共融资而与直接医疗成本隔离，他们也可能承担终生收入损失的额外负担，这在生命历程中可能很严重。研究人员采用了与先前HPV相关癌症流行病学研究类似的方法，即使用原发部位HPV相关肿瘤而非病理学定义来识别病例。该局限性因模型中使用归因分数而有所缓解，尽管这些假设我们人群与已发表文献中HPV感染率相似。同样，癌症相关失业和病假率在新加坡与其他人群之间可能存在差异。采用抽样纳入对这些模型参数的不确定性。分析仅测试了双价疫苗在新加坡的效益，并应用过去30年的平均诊断和死亡率作为2024年人口普查估计的输入参数。这些可能限制研究的普适性，研究人员鼓励对其数据和代码的二次使用以为后续工作提供信息。特别是，本模型为经济模型而非流行病学模型，无法捕捉人群感染动态。将结果纳入流行病学或微观模拟模型可能能够形成感染导致收入损失的更细致图景。结论 HPV疫苗接种是一种有效的策略，可预防收入损失，父母应出于健康和收入相关原因考虑为子女接种HPV疫苗。
研究背景方面，人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌、口咽癌、肛门癌及生殖器癌的常见危险因素，全球疾病负担沉重。新加坡虽为女性提供双价HPV疫苗补贴，但男性疫苗接种既未获认可也未获补贴，政策制定主要基于宫颈癌预防的考量。现有HPV疫苗接种经济学分析多聚焦于医疗系统成本，而个人层面的收入损失——包括病假、失业及过早死亡导致的终生收入损失——在经济评估中常被忽略。由于个人往往因保险或公共融资而与直接医疗成本隔离，了解HPV相关癌症的个人经济负担对于个人疫苗接种决策和政策设计具有重要意义。为此，研究人员开展了此项经济建模研究，旨在估计新加坡HPV相关癌症按年龄和性别划分的收入损失，并评估双价HPV 16/18疫苗接种对收入保护的影响。
研究人员构建了一个人群水平的经济模型，结合新加坡癌症登记处（Singapore Cancer Registry）1992至2022年的数据、人口普查与就业数据以及已发表文献中的参数，估计终生收入损失。研究得出以下主要结论：宫颈癌因患病率高而导致的总体收入损失最大，但口咽癌每次诊断的收入损失最高；双价HPV疫苗接种对女孩产生$SGD1,397的收入效益，对男孩则为净成本-$62；若对80%的15岁新加坡人实施性别中立HPV疫苗接种并产生群体免疫，每队列可产生$24.4m的终生收入保护效益，投资回报率达五倍。研究的重要意义在于，将收入损失纳入考量后，性别中立HPV疫苗接种政策可能带来显著的收入保护效益，为疫苗政策决策提供了更全面的经济学证据。
在技术方法上，研究人员主要采用以下关键技术：应用性别和癌症类型特异性Cox回归（Cox regression）对新加坡癌症登记处数据进行生存分析，预测诊断后30年生存概率；利用准二项模型（quasibinomial model）估计年龄和性别特异性癌症诊断概率；结合人口普查与就业数据，使用平滑样条（smoothing splines）转换年龄特异性收入与劳动力参与率；采用概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis）对模型输入参数抽样10,000次以传播抽样不确定性；并通过结构敏感性分析评估80%疫苗覆盖率下群体免疫（herd immunity）的作用。样本队列来源于新加坡癌症登记处1992至2022年收录的17,294例HPV相关癌症诊断患者。
研究结果方面，第一，登记处共有17,294例HPV相关癌症诊断患者，其中2,523例（15%）记录了癌症相关死亡；宫颈癌占数据集的86%，为最常见诊断，具有最高生存率和最年轻诊断年龄；口咽癌调整后生存率最低但占比最小（1.5%）。第二，收入损失随诊断年龄年轻化而增加且呈非线性关系，口咽癌诊断在男女中均导致最大收入损失。第三，疫苗接种效益对宫颈癌最高，每名接种女孩节省$1,347（仅宫颈癌）至$1,397（包括其他癌症），而男孩避免的收入损失未超过疫苗接种成本，净成本为$62。第四，在80%疫苗覆盖率假设下，群体免疫将大幅增加未接种个体的效益，每年总成本$4.7m，回报效益$29.1m，净投资回报$24.4m，即每花费$1获得$5.2。
讨论部分指出，双价HPV疫苗接种是父母和政策制定者应强烈考虑的经济策略；虽然非宫颈癌患病率较低，但年轻时诊断的经济后果严重。与Wahab等（2023）的研究相比，本研究提示考虑收入损失后疫苗总体成本可能显著降低，但未来研究需考虑分析视角的争议。结果与欧洲Bencina等（2024）的发现一致，即宫颈癌是收入损失的最大贡献者而口咽癌每次诊断损失最大；Hofmarcher等（2020）指出间接成本约占高收入国家癌症总经济负担的三分之一，外推至新加坡提示HPV疫苗接种对男女均具净成本节约。此外，口咽癌诊断的收入损失对口腔健康政策具有参考价值，将疫苗接种置于口咽癌预防背景可能缓解父母对牙科接种的犹豫。研究局限性包括：仅评估个体收入损失，对医疗决策者相关性可能较低；使用原发部位肿瘤而非病理学定义识别病例；癌症相关失业和病假率可能存在人群差异；仅测试双价疫苗且应用过去30年平均率作为输入参数；模型为经济模型而非流行病学模型，无法捕捉人群感染动态。研究结论译为：HPV疫苗接种是一种有效的策略，可预防收入损失，父母应出于健康和收入相关原因考虑为子女接种HPV疫苗。
