《PLOS One》：Electronic health record phenotype choice and real-world outcome estimates: A propensity score–matched comparison of three invasive breast cancer definitions in TriNetX
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基于电子健康记录（electronic health records, EHR）的肿瘤学研究依赖可计算病例定义，但不同操作定义可能识别不同患者人群并改变下游估计。本回顾性基准队列研究在TriNetX全球协作网络（TriNetX Global Collabora
基于电子健康记录（electronic health records, EHR）的肿瘤学研究依赖可计算病例定义，但不同操作定义可能识别不同患者人群并改变下游估计。本回顾性基准队列研究在TriNetX全球协作网络（TriNetX Global Collaborative Network）中评估三种新发浸润性乳腺癌定义：至少一条恶性乳腺癌诊断代码（Dx1）、90天内重复诊断代码定义（Dx2），以及诊断代码加乳腺癌导向治疗证据（DxTx）。在12个月洗脱期并排除仅原位癌患者后，识别20岁及以上女性患者。采用13个基线协变量进行两两一对一倾向评分匹配（propensity-score matching, PSM）。结局为全因死亡率和首次急诊科（emergency department, ED）就诊时间，从索引日期后第180天评估至原始索引日期后1、3和5年。阑尾炎和股骨颈骨折作为阴性对照结局（negative-control outcomes）。Dx1、Dx2和DxTx分别识别1,450,233、678,739和578,576例患者。匹配后，更严格定义一致与更高的死亡率和ED就诊风险比（hazard ratios, HRs）相关。死亡率方面，DxTx vs Dx1的HR在各评估窗口为1.26至1.32，Dx2 vs Dx1为1.13至1.14，DxTx vs Dx2为1.13至1.17。ED就诊估计显示相似但衰减的模式。这些关联应解释为表型定义人群间源于选择和确认机制的差异，而非治疗效应。阴性对照结局总体接近无效；涉及Dx1比较中观察到的小阑尾炎关联在多重检验校正后不具统计学显著性。这些发现表明，合理的EHR乳腺癌定义在分析上不可互换。因此表型规格应视为核心分析决策，并通过透明报告和敏感性分析评估。
研究背景与问题。电子健康记录（electronic health records, EHRs）已成为肿瘤真实世界数据的重要来源，支持疾病流行病学、治疗模式、比较效果和医疗利用研究；但EHR主要因临床照护、管理和计费而产生，并非为研究设计。因此，从结构化EHR识别癌症队列需要计算表型（computable phenotype，指将临床构念转化为具体数据元素、代码、时间窗和逻辑标准的规则）。表型选择决定谁被纳入、索引日期如何确定、哪些患者可进入匹配以及下游结局估计如何产生。浸润性乳腺癌是EHR研究中常被研究的癌症，且全球疾病负担大；EHR识别需处理浸润性癌与原位癌、新发与现患、确诊与疑似或排除诊断等临床重要区分，编码逻辑的小差异可能产生显著不同的队列。既有EHR乳腺癌定义从最小诊断代码规则到诊断代码联合治疗证据不等；单一宽泛代码定义可能提高敏感性但保留排除诊断或误编码，重复代码定义可能提高特异性但排除随访有限、照护碎片化或后续就诊捕获不全者，诊断加治疗定义可能提高临床合理性但选择治疗记录更完整、照护路径更密集或疾病严重度不同者。大型联邦EHR平台如TriNetX可快速构建超大样本，但大样本也使小定义差异具有统计学可检测性；跨机构编码、就诊捕获和治疗记录异质性可影响定义表现。既往EHR乳腺癌研究常采用单一定义，未评估替代规格如何改变队列组成或下游效应估计。阴性对照结局（negative-control outcomes，指预期不受所研究分类策略因果影响的结局）可用于评估残余失衡、选择或其他未测偏倚。为此，研究人员开展基准研究，比较三种合理的新发浸润性乳腺癌EHR操作定义的分析后果，而非以临床金标准验证诊断准确性。研究人员在TriNetX全球协作网络（TriNetX Global Collaborative Network）中，对20岁及以上女性、经12个月洗脱并排除仅原位癌后，比较单次诊断代码（Dx1）、90天内重复诊断代码（Dx2）和诊断加治疗证据（DxTx）；以13个基线协变量进行两两一对一倾向评分匹配（propensity score matching, PSM，指按倾向评分配对以平衡基线协变量），比较队列产量、基线特征、全因死亡率和首次急诊科（emergency department, ED）就诊，并以阑尾炎和股骨颈骨折为阴性对照。总体结论是三种定义不可分析互换，更严格定义匹配后与更高的全因死亡率和首次ED就诊风险比（hazard ratios, HRs，指时间事件分析中的相对风险）相关；这些差异应解释为表型定义人群间选择与确认机制差异，而非治疗效应。其意义在于表型规格应作为核心分析决策，并通过透明报告和敏感性分析评估。
关键技术方法（不超过250字）。该回顾性基准队列研究基于TriNetX全球协作网络的去标识化聚合EHR数据，源人群为82,364,945例年龄≥20岁女性；采用12个月洗脱期并排除仅原位癌（D05.*）者。预先设定Dx1、Dx2和DxTx三种新发浸润性乳腺癌操作定义。对DxTx vs Dx1、Dx2 vs Dx1、DxTx vs Dx2分别以13个基线协变量构建倾向评分，采用贪心最近邻一对一匹配（卡钳0.1合并标准差），以绝对标准化均数差（absolute standardized mean differences, ASMDs）<0.10评估平衡。结局为全因死亡率和首次ED就诊时间，在索引后180天至1、3、5年窗口分析；阑尾炎和股骨颈骨折为阴性对照。采用Kaplan-Meier法、log-rank检验和HRs及95%置信区间（confidence intervals, CIs），阴性对照行Holm校正，并计算E值（E-values，评估未测混杂需达到的最小关联强度）。
研究结果。队列组建：通过TriNetX查询（2026年5月3日）的源人群为82,364,945例20岁及以上女性；经12个月洗脱和排除仅原位癌后，Dx1、Dx2、DxTx分别识别1,450,233、678,739、578,576例；随确认要求增加，DxTx队列最小、Dx1队列最大。基线特征与倾向评分匹配：通过匹配前描述和匹配后ASMD评估，匹配前组间存在差异，匹配后13个协变量ASMD均低于0.10；DxTx vs Dx1、Dx2 vs Dx1、DxTx vs Dx2分别形成565,417、678,739、555,617对匹配样本。全因死亡率：通过匹配后时间事件分析，所有随访窗口均见更严格定义组死亡率更高；DxTx vs Dx1的HR在180天至1、3、5年窗口分别为1.32（95% CI 1.27–1.36）、1.29（1.27–1.31）、1.26（1.24–1.28）；Dx2 vs Dx1为1.14（1.10–1.17）、1.14（1.12–1.16）、1.13（1.12–1.15）；DxTx vs Dx2为1.17（1.14–1.21）、1.14（1.12–1.16）、1.13（1.11–1.14）；DxTx相关比较随随访延长衰减，Dx2 vs Dx1较稳定；log-rank均p<0.001；点估计E值1.51–1.97，下限E值1.43–1.86。首次记录急诊科就诊：通过同样匹配后时间事件分析，模式相似但衰减；DxTx vs Dx1的HR为1.30（1.28–1.32）、1.22（1.21–1.23）、1.20（1.19–1.21）；Dx2 vs Dx1为1.19（1.18–1.21）、1.15（1.14–1.16）、1.14（1.13–1.15）；DxTx vs Dx2为1.11（1.10–1.13）、1.08（1.07–1.09）、1.06（1.06–1.07）；均随随访延长衰减，log-rank均p<0.001；点估计E值1.31–1.92。阴性对照结局：通过18项阴性对照检验并行Holm校正（Holm procedure，控制多重检验族错误率的方法），阑尾炎在DxTx vs Dx2接近无效（HR 0.93、1.01、0.99，均不显著）；DxTx vs Dx1和Dx2 vs Dx1在3、5年有小的正关联且名义p<0.05，但Holm校正后均不显著，最小校正p=0.126；股骨颈骨折九个HR均接近1（0.96–1.04），均不显著，点估计E值1.00–1.25。结论是阴性对照总体接近无效，但不能据此排除残余混杂、差异确认或表型特异选择。
讨论总结。该大型联邦EHR基准研究显示，三种合理的新发浸润性乳腺癌操作定义产生不同队列产量和下游结局估计：宽泛单代码Dx1队列最大，诊断加治疗DxTx队列最小；在13个基线协变量两两PSM后，需额外确认的定义一致与更高的全因死亡率和首次ED就诊HRs相关，涉及DxTx的比较差异最大。这些关联代表表型定义人群间差异，不应解释为乳腺癌治疗的不良效应，而可能反映表型相关临床选择、存活者选择、差异可观测性与确认及未测预后特征残余差异；关联持续但HR随随访延长总体衰减。Dx1可能纳入排除诊断、误编码、诊断检查有限或纵向记录不全者；Dx2以90天内重复代码增加诊断确认但可能排除照护碎片化者；DxTx是治疗捕获表型，可能选择临床确立疾病、疾病负担较高或需及时治疗者，也可能因更多医疗接触增加事件记录，并可能排除网络外治疗、延迟治疗或记录不全者。匹配虽平衡13个预设变量，但不能消除表型构造或未测因素导致的选择与确认。阴性对照总体接近无效，阑尾炎小正关联经Holm校正不显著，股骨颈骨折接近无效；这些分析是偏倚检测检查而非表型验证，且阑尾炎可能共享医疗可及、急诊使用和诊断捕获，股骨颈骨折可能受年龄、衰弱、骨健康、转移和内分泌治疗影响。与既往一致，癌症识别算法对诊断代码、重复代码、治疗证据和洗脱期选择敏感；Xu et al.开发并验证复发识别算法，显示初始治疗后健康事件模式可用于识别复发且性能不一；本研究在同一大型联邦EHR环境中评估合理定义行为，而非估计诊断准确性，其贡献在于显示合理表型选择可改变队列规模、匹配比较和下游估计。对TriNetX和真实世界证据研究，大样本不解决表型规格不确定性；按RECORD声明（常规收集健康数据观察性研究报告规范）和STROBE声明（流行病学观察性研究报告规范），应透明报告编码逻辑、数据访问和选择过程，包括诊断代码、就诊场景、洗脱期、索引日期规则、重复代码要求、治疗窗和排除标准；可行时用替代定义做敏感性分析。宽单代码可用于敏感性或探索性分析，重复代码或治疗确认定义可在优先诊断确定性时使用，但限制性定义可引入自身选择机制，尤其要求治疗捕获时；表型严格性应按研究问题、数据结构和预期错分方向选择，而非假定越严格越优。优势包括大型联邦EHR、同数据环境直接比较三种临床合理定义、预设协变量PSM、多随访窗口、两个阴性对照及180天landmark对齐治疗确认；局限包括无病历复核、肿瘤登记链接、病理确认或人工裁定，不能验证诊断准确性；结构化EHR仍可能错分浸润性癌、新发状态、治疗暴露和结局；DxTx与Dx2比较可能反映治疗捕获、临床选择和诊断确认差异；未调整肿瘤分期、受体状态、分级、复发状态、治疗意图、体能状态、既往癌症史、社会经济因素和死因；ED仅分析首次记录就诊，不反映反复利用或总负担；PSM后仍可有残余混杂和选择偏倚；TriNetX编码实践、数据完整性和参与模式限制外推。研究结论翻译：本研究表明，在TriNetX中，基于EHR的新发浸润性乳腺癌替代操作定义产生不同队列规模和下游结局估计，即使经过倾向评分匹配。具有额外确认要求的定义，尤其是诊断加治疗定义，与更广泛诊断代码定义相比，与更高的全因死亡率和首次ED就诊风险比相关。阴性对照结局总体接近无效，且Holm校正后均无统计学显著性，但不能排除残余混杂、选择和差异确认。这些发现支持在真实世界数据研究应用基于诊断的乳腺癌表型时进行透明报告、敏感性分析和谨慎解释。
