钯(II)和铂(II)与吩噻嗪配体的配合物：表征、细胞毒性和DNA/BSA结合亲和力

《Inorganica Chimica Acta》：Palladium(II) and platinum(II) complexes with phenothiazine ligands: Characterization, cytotoxicity and DNA/BSA binding affinity

　　

摘要

合成了四种含有吩噻嗪（phtz）和10-甲基-10-H-吩噻嗪（N-Mephtz）的钯（II）和铂（II）配合物，分别是：trans-[PdCl?(phtz)?]（Pd1）、trans-[PdCl?(N-Mephtz)?]（Pd2）、cis-[PtCl?(phtz)(CH?CN)]（Pt1）和cis-[PtCl?(N-Mephtz)(CH?CN)]（Pt2），并对其结构进行了表征。通过光谱和电化学技术对这些配合物进行了分析，而Pt1和Pt2的具体结构则是通过单晶X射线衍射确定的。实验结果证实这些配合物为单核结构，且金属离子呈现平面四方几何构型。红外光谱的峰位通过密度泛函理论（DFT）计算得到了验证，而密度泛函理论-动态介电理论（TD-DFT）模拟有助于理解它们的紫外-可见光谱（UV–Vis）特性。这些配合物对人类肺癌（A549）和结直肠癌（HCT116）细胞系的增殖具有抑制作用，其抗增殖效果优于相应的游离配体。荧光发射光谱显示它们与牛血清白蛋白（BSA）有较强的结合能力，分子对接研究进一步表明它们优先结合在BSA的IB亚域（III位点）上。此外，这些配合物还能通过与DNA的小沟结合发挥作用。

引言

吩噻嗪类化合物自19世纪下半叶问世以来，在工业和医学领域得到了广泛应用。在工业上，它们被用作染料；在医学上，如亚甲蓝这类化合物被发现对治疗疟疾有效[1]。最新研究表明亚甲蓝（图1）能够延缓阿尔茨海默病的进展，这促进了基于亚甲蓝的新治疗方法的研发[2]。吩噻嗪最初被用作麻醉剂，后来发现了其抗组胺等用途[3]。20世纪中期，普鲁米嗪（图1）作为最早的吩噻嗪衍生物之一被开发出来，目前广泛用作镇静剂、抗过敏药、止吐药和抗胆碱能药物[4]。随后，化学进展带来了氯普嗪（图1）的诞生，它成为治疗精神分裂症、烦躁不安和多动症的重要药物[5]。吩噻嗪类化合物还具有优异的抗菌[6]、抗真菌[7]、抗癌[8]、抗病毒[9]、抗炎[10]、抗结核[11]、抗糖尿病[12]和抗氧化[13]作用。

近年来，人们对吩噻嗪及其衍生物的配位化学产生了浓厚兴趣，因为它们能够与多种金属离子形成稳定的配合物。尽管已经合成了许多这类配合物并对其结构进行了研究，但关于它们生物活性的报道仍然有限[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]，仅有少数配合物的生物活性得到了评估[14]、[18]、[20]、[21]。先前的研究显示，钯（II）配合物[PdCl?(pzH)]（其中pzH为质子化的普鲁米嗪）可通过阻止质粒在细菌间的转移来抑制大肠杆菌的生长[19]。此外，三氟拉嗪与铂（IV）的配合物对枯草芽孢杆菌具有显著的抑制作用，最小抑菌浓度（MIC）为32 μg/mL；而氯普嗪与铂（IV）的配合物对蜡样芽孢杆菌的抑制效果相当[20]。另外，含有普鲁米嗪的铂（II）配合物对乳腺癌（MCF7）、结直肠癌（DLD1）和肝细胞癌（HepG2）细胞系的细胞毒性也有所研究，结果显示其具有一定的毒性[21]。

鉴于含有吩噻嗪配体的钯（II）和铂（II/IV）配合物的抗菌和抗增殖潜力，本研究使用吩噻嗪及其衍生物10-甲基-10-H-吩噻嗪（N-Mephtz）作为配体，合成了钯（II）配合物trans-[PdCl?(phtz)?]（Pd1）和trans-[PdCl?(N-Mephtz)?]（Pd2），以及铂（II）配合物cis-[PtCl?(phtz)(CH?CN)]（Pt1）和cis-[PtCl?(N-Mephtz)(CH?CN)]（Pt2）。通过摩尔电导率测量、光谱（红外、紫外-可见光、1H和13C核磁共振）和电化学（循环伏安法）等技术对这些配合物进行了表征，同时也通过单晶X射线衍射确定了Pt1和Pt2的结构。这些配合物的抗增殖效果在人类健康成纤维细胞系MRC-5及两种癌细胞系（肺癌A549和结肠癌HCT116）上进行了测试。通过荧光发射光谱和分子对接研究，还探讨了它们与DNA和牛血清白蛋白（BSA）的结合能力。

章节摘录

材料与方法

实验中使用的物质包括：氯化钯（II）、氯化铂（II）、吩噻嗪、碘化甲烷、氢氧化钾、乙腈、二甲基亚砜（DMSO）、氘代二甲基亚砜（DMSO-d?）、氘代水（D?O）、磷酸盐缓冲盐水（PBS）、牛血清白蛋白（BSA）、伊红Y（eos Y）、布洛芬（ibu）、地高辛（dig）、小牛胸腺DNA（ct-DNA）、溴化乙锭（EthBr）、2′-(4-羟基苯基)-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基]苯并咪唑（Hoechst 33258, Hoe）和正辛醇。

铂（II）和钯（II）配合物的合成与结构表征

在乙腈中，以1:2的摩尔比将金属（II）盐与相应的配体反应，合成了含有吩噻嗪（phtz）的单核钯（II）和铂（II）配合物trans-[PdCl?(phtz)?]（Pd1）和cis-[PtCl?(phtz)(CH?CN)]（Pt1），以及含有10-甲基-10-H-吩噻嗪（N-Mephtz）的配合物trans-[PdCl?(N-Mephtz)?]（Pd2）和cis-[PtCl?(N-Mephtz)(CH?CN)]（Pt2）。Pd1和Pd2的合成在室温下进行，而Pt1和Pt2的合成则在特定条件下完成。

结论

本研究合成了四种含吩噻嗪（phtz）的钯（II）和铂（II）配合物，分别是trans-[PdCl?(phtz)?]（Pd1）和cis-[PtCl?(phtz)(CH?CN)]（Pt1），以及含N-甲基吩噻嗪（N-Mephtz）的配合物trans-[PdCl?(N-Mephtz)?]（Pd2）和cis-[PtCl?(N-Mephtz)(CH?CN)]（Pt2），并利用光谱、电化学和单晶X射线衍射技术对其进行了表征（Pt1和Pt2）。实验结果证实了这些配合物的稳定性及单核结构。

利益冲突声明

作者声明无意中存在可能影响本文研究的财务利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了塞尔维亚共和国科技发展与创新部（项目编号：451-03-33/2026-03/200042、451-03-34/2026-03/200122、451-03-33/2026-03/200122、451-03-33/2026-03/200125、451-03-33/2026-03/200125和451-03-33/2026-03/200378）的财政支持。

作者名单：Bojana V. Pantovi? | Tina P. Andrejevi? | Jovica Brankovi? | Tatjana Ilic-Tomic | Nevena Lj. Stevanovi? | Darko P. A?anin | Milica G. Bogdanovi? | Marko V. Rodi? | Franc Perdih | Jasmina Nikodinovic-Runic | Vladimir P. Petrovi? | Violeta R. Markovi? | Biljana ?. Gli?i? 塞尔维亚克拉古耶瓦茨大学，化学系，R. Domanovi?a 12号，34000克拉古耶瓦茨