评估韩国女性中与乳腺X线密度相关的显著位点

《Breast Cancer》：Evaluations of significant loci associated with mammographic breast density in Korean women

　　

摘要

背景

乳腺密度是乳腺癌的一个强烈风险因素，包含四种定量表型：乳腺面积（BA）、致密面积（DA）、非致密面积（NDA）和百分比密度（PD）。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出与乳腺密度相关的基因座，但大多数证据来自欧洲血统人群。因此，我们旨在评估韩国女性中与乳腺密度表型相关的遗传变异。

方法

我们对3,701名女性的BA、DA、NDA和PD表型进行了GWAS。在加性、显性和隐性遗传模型下进行关联分析，全基因组显著性定义为P < 5 × 10^?8。在调整年龄、体重指数、祖先信息主成分和生殖因素后，使用线性回归模型鉴定与每种表型显著相关的基因座。进一步利用功能映射和注释对加性模型GWAS中的全基因组显著变异进行分析，以定义基因组风险基因座、注释候选变异并定位候选基因。

结果

在3,701名女性中，乳腺密度评估时的平均年龄为40.3岁。平均BA、DA、NDA和PD分别为87.6 cm2、30.7 cm2、56.9 cm2和37.9%。在6q25.1（rs2046210）、8p11.23（rs13365225）和22q13.2（rs78694459）鉴定出三个相关基因座。对于DA，在6q25.1（rs12665607）和22q13.1（rs17002034）鉴定出两个相关基因座。对于NDA，在8p11.23（rs13365225）观察到一个相关基因座；对于PD，在6q25.1（rs12665607）观察到一个相关基因座。最一致的信号在6q25.1观察到，该基因座与BA、DA和PD表型相关，并定位到CCDC170/ESR1。8p11.23基因座定位到KCNU1，主要与BA和NDA表型相关，而22q13基因座定位到MKL1，与BA和DA表型相关。功能注释显示大多数候选变异为内含子或基因间变异，仅少数为CCDC170和KCNU1中的外显子非同义变异。按年龄分层分析也显示出可比的结果。

结论

我们的研究结果表明，在韩国女性中，乳腺密度表型受有限数量的重复基因座影响：6q25.1、8p11.23和22q13。本研究中鉴定的所有三个基因座此前均与乳腺密度和乳腺癌相关，验证了我们的发现，并提示乳腺密度与乳腺癌风险之间存在部分遗传重叠。需要进一步研究来阐明韩国人群中乳腺密度的遗传基础及其与乳腺癌风险的关系，包括更大规模的研究和对所涉及基因座的功能研究。