《Supportive Care in Cancer》：Managing trastuzumab deruxtecan-related adverse events in patients with metastatic breast cancer: insights from a worldwide survey of the Hermione EDUcational project
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摘要专业翻译
目的：德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在HER2阳性早期及晚期乳腺癌和HER2低表达/超低表达转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）患者的III期临床试验中显示出显著疗效。
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目的：德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在HER2阳性早期及晚期乳腺癌和HER2低表达/超低表达转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）患者的III期临床试验中显示出显著疗效。然而，其毒性反应仍然普遍存在且具有临床相关性，常导致剂量减量/中断或治疗终止。
方法：研究在13个国家范围内对肿瘤科医生开展了一项调查，旨在收集T-DXd相关毒性反应的管理经验，重点关注恶心/呕吐、疲乏和间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）等临床关注的关键领域。
结果：共有99位专家参与了本项调查。恶心和疲乏是最常见的毒性反应，分别有91.9%和94.9%的受访者报告了上述症状。5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和糖皮质激素被“非常频繁”地用于预防性治疗。第二代5-HT3受体拮抗剂的使用频率在不同受访者间存在差异。最常用的方案为NK1受体拮抗剂联合糖皮质激素和5-HT3受体拮抗剂。44%的受访者对第一周期出现1级以上恶心/呕吐的所有患者处方了包含NK1受体拮抗剂和奥氮平的四药联合方案，35%的受访者仅将其用于高风险患者，21%的受访者从第一周期起即对所有患者使用该方案。所有受访者均观察到接受T-DXd治疗的患者出现疲乏，其中65%的受访者观察到超过60%的患者出现疲乏；大多数受访者认为恶心/呕吐和疲乏对患者的日常活动和生活质量产生中度或显著影响。ILD被报告为罕见或偶发事件，通常采用计算机断层扫描（computed tomography，CT）进行监测。
结论：T-DXd相关毒性反应的真实世界管理具有复杂性，需要在治疗前、治疗期间和治疗后对患者进行持续的综合评估，并依托训练有素/技能精湛的多学科团队。
论文解读
一、研究背景与目的
德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一种由人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向抗体、可裂解的四肽连接子和DNA拓扑异构酶I抑制剂载荷组成的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。T-DXd目前已成为HER2阳性早期乳腺癌（early breast cancer，eBC）和转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）以及HER2低表达和超低表达mBC患者的标准治疗方案，后者分别占所有转移性疾病患者的15%和45%–55%。
DESTINY临床试验项目的结果表明，与恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）或医生选择的治疗方案相比，T-DXd在mBC患者中展现出良好的获益-风险比。然而，最常见的任何级别治疗相关不良事件（adverse events，AEs）包括恶心、呕吐、疲乏和脱发；任何级别恶心的发生率范围为72.5%–77%，且在前几个周期症状水平更高；疲乏在30.7%–47.7%的患者中亦有报告，几乎所有试验中约三分之一的患者主诉食欲减退。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）/肺炎是T-DXd试验中公认的特别关注的不良事件，其发生率在临床试验中介于10.5%至12.1%之间，中位发病时间为4.3个月（0.9–23.7个月）至5.6个月（1–17个月）；大多数事件被归类为1–2级。尽管大多数病例为低级别，但由于存在进展为肺纤维化或死亡的风险，早期发现和及时处理至关重要。
尽管T-DXd的临床活性已获确立，但其高毒性特征制约了该药的广泛采用，对部分患者可能具有临床显著影响，尤其是长期暴露可能增加治疗相关毒性的累积风险。因此，亟需制定策略以增强T-DXd的普适性，确保更多患者能够在不损害安全性的前提下获益于其治疗潜力。基于此目的，Hermione-EDUcational项目启动，旨在全球范围内收集T-DXd在临床实践中使用的临床经验和认知，重点关注不良事件管理。
二、研究设计与方法
本研究由来自13个国家（意大利、葡萄牙、西班牙、法国、瑞士、英国、塞浦路斯、德国、爱尔兰、日本、韩国、中国、美国）的15名专家组成的项目指导委员会发起，成员包括肿瘤科医生、三名护士、一名恶心呕吐管理专家和一名疲乏管理专家。Marina Elena Cazzaniga起草了调查问卷初稿，经三轮指导委员会讨论后定稿。调查涵盖七个部分：医疗系统/医院特征、医疗专业人员特征、既往疾病和不良反应发生的影响、恶心/呕吐管理、ILD管理、疲乏管理以及症状对日常生活的影响。调查于2025年6月至9月在线进行，分发至13个国家的指导委员会成员及167名临床医生，最终99名专家完成调查，应答率为59%。调查结果于2025年10月16日在柏林举行的面对面开放式评论会议上进行了讨论，实现了多学科和多国家的交流。由于研究不涉及人类或动物受试者，无需伦理批准。
三、研究结果
1. 医疗系统/医院特征和医疗专业人员
大多数受访者（72%）在可及且无明显障碍的公共医疗系统内工作。81%的中心为患者治疗提供经济支持，97%的病例中医患沟通被评为优秀或良好。多数受访者在国家癌症研究所（18%）或学术医院（61%）工作，医院通常距离患者住所较近，87%的病例平均距离小于50公里。大多数受访者为顾问级别的肿瘤科医生（92%）。处方权分为两种主要模式：52%的从业者拥有完全独立执业和处方权，32%的医生执业权限受限且所有执业活动需要监督。
2. 接受T-DXd治疗的转移性乳腺癌患者不良事件评估
约80%的受访者认为某些患者因既往疾病不应接受T-DXd治疗，最常被提及的因素包括ILD/肺炎病史、其他肺部疾病、中度至重度肾功能损害和癌症相关呼吸困难。超过80%的临床医生报告观察到接受T-DXd治疗的患者出现治疗相关不良事件，最常见的是恶心（91/99）、疲乏（94/99）、血液学毒性（85/99）和ILD（81/99）。64%的受访者认为T-DXd相关的恶心呕吐与标准化疗方案引起的不良反应相似，但36%的受访者报告这些症状在每个周期之间的持续时间更长，且通常在第一周期开始出现。
3. 恶心和呕吐的管理
临床医生报告，因恶心呕吐需要T-DXd剂量延迟或减量的情况很少（28%）或偶尔（41%）发生，因为这些症状通常可通过支持性药物得到良好控制，98名受访者报告药物是管理恶心/呕吐的主要策略。用于急性呕吐预防的典型药物包括5-HT3受体拮抗剂（70%“非常频繁”）、NK1受体拮抗剂如阿瑞匹坦、福沙匹坦等（66%“非常频繁”）和糖皮质激素（56%“非常频繁”）。第二代5-HT3受体拮抗剂（帕洛诺司琼）的使用频率模式多样。最常用的联合方案为NK1受体拮抗剂联合糖皮质激素和5-HT3受体拮抗剂。突发性恶心呕吐的救援药物包括糖皮质激素8–12mg（33%）、糖皮质激素8–12mg联合甲氧氯普胺20mg（29%）以及单用甲氧氯普胺（24%）。关于包含NK1受体拮抗剂和奥氮平的四药止吐方案，44%的受访者在第一周期出现1级以上恶心呕吐的所有患者中使用，35%仅用于高风险患者，21%从第一周期起对所有患者使用。58%的中心由护士主动监测接受T-DXd治疗的患者。
4. ILD专题
ILD在T-DXd治疗期间被描述为罕见（43/99）或偶发（33/99）。患者每3个月（58%）或每6周（29%）接受ILD监测；高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）被广泛用于ILD监测。
5. 恶心/呕吐与疲乏之间潜在关联的探索
所有受访者（99/99）均表示接受T-DXd治疗的患者会出现疲乏，65%的受访者报告超过60%的患者出现疲乏。疲乏在大多数情况下被分级为中度（69%），重度占7%。大多数受访者认为恶心呕吐（无论是否合并疲乏）对患者日常活动产生中度（52%）或显著（16%）影响。患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs）或其他正式调查工具在临床实践中通常未被使用，仅34%的受访者表示有时使用，仅1%经常使用。为管理疲乏，80%的受访者推荐了药物，包括糖皮质激素、抗抑郁药和兴奋剂；非药物策略如规律运动、睡眠卫生、饮食和水合作用也被认为有效。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，调查结果反映了T-DXd治疗mBC患者管理的广泛真实世界临床经验和认知。与会者注意到不同国家在药物报销政策方面存在差异，远程医疗被讨论为随访护理的工具。大多数受访者同意某些既往疾病（如ILD、肺炎和肺部疾病）应排除患者接受T-DXd治疗，这凸显了全面基线评估的必要性。临床医生对恶心呕吐和疲乏的感知发生率高于临床试验报告的水平，疲乏常被低估。恶心呕吐管理方面，约40%的肿瘤科医生报告偶尔因这些不良反应而延迟或减量，数据明确显示对药物干预的偏好优于辅助方法。奥氮平在欧洲因价格低廉和低剂量有效性而日益受到关注，但MASCC和ESMO指南不推荐奥氮平，而NCCN指南建议将该药用于大多数高度致吐药物的恶心管理。ERICA试验显示奥氮平联合5-HT3受体拮抗剂和地塞米松在预防T-DXd给药后延迟和持续期恶心呕吐方面有前景，但该研究存在一些关键缺陷。ILD监测方面，大多数医生建议每3个月进行影像学检查，部分（尤其美国）偏好6周间隔以拦截1级疾病。患者教育被确定为症状报告的关键因素。多学科方法对肺炎/ILD监测和管理是T-DXd治疗的重要组成部分，但需要对包括护士、患者导航员和高级实践提供者/临床医生在内的全体人员进行全面培训。
结论部分指出，Hermione-EDUcational项目调查结果及后续面对面讨论描述了T-DXd在参与项目的13个国家中的广泛使用情况。在报销模式和止吐药物使用方面出现了一些差异，但总体而言，各国的临床经验和认知是一致的，并与现行指南相符。结果凸显了真实世界中不良事件/毒性管理复杂性，以及需要在治疗前、治疗期间和治疗后对患者进行持续综合评估，并依托训练有素/技能精湛的多学科团队。患者和家属对毒性反应识别和管理方面的支持/教育也至关重要，因为不良反应常发生在就诊间歇或居家期间。标准化教育材料和监测路径有助于减少实践差异并改善患者预后。
