多组学整合揭示ADAM10作为自闭症谱系障碍的潜在治疗靶点及羟基红花黄色素A的干预作用

《Journal of Translational Medicine》：Hydroxysafflor yellow A ameliorates autism-like phenotypes and attenuates ADAM10-associated neuroimmune alterations: an integrative multi-omics and in vivo study

　　摘要背景自闭症谱系障碍（ASD）是一种异质性神经发育疾病，以突触功能障碍和神经免疫失衡为特征。目前ASD的药理学治疗主要集中于控制相关症状，而非改变核心疾病机制，而将神经免疫失调与神经环路异常联系起来的分子调控因子仍未得到充分表征。识别此类调控因子并探索其是否与药理学反应性变化相关，可能为ASD的病理生理学和潜在干预策略提供新的见解。方法我们整合了孟德尔随机化、转录组分析、机器学习和单细胞RNA测序，以识别并优先排序ASD相关候选基因。通过伪时间、细胞间通讯和功能富集分析，表征优先候选基因的调控背景。采用分子对接和分子动力学模拟评估羟基红花黄色素A（HSYA）与解整合素金属蛋白酶10（ADAM10）之间相互作用的结构可行性，随后在丙戊酸（VPA）诱导的ASD小鼠模型中，通过行为学、组织病理学和分子分析对HSYA治疗进行体内评估。结果通过孟德尔随机化和转录组分析的整合，共鉴定出十四个候选基因。在这些候选基因中，基于其诊断性能和机器学习分析中的特征贡献，进一步优先排序了ADAM10。单细胞分析显示，小胶质细胞是ADAM10表达细胞比例较高的细胞群之一，并揭示了ADAM10在小胶质细胞状态间的动态表达。功能富集分析涉及炎症信号传导、蛋白质加工和细胞黏附通路。细胞间通讯分析表明，在ADAM10高表达组中，小胶质细胞与神经元之间的通讯增加。分子模拟支持HSYA与ADAM10之间的潜在相互作用。在VPA诱导的ASD模型中，HSYA改善了ASD样行为，减少了神经元损伤和胶质细胞活化，并降低了ADAM10蛋白表达。结论通过整合遗传学、转录组学、机器学习、细胞类型分辨、结构模拟和体内证据，本研究将ADAM10优先排序为ASD相关调控候选因子，并进一步将ADAM10表达与小胶质细胞状态、神经免疫调节和细胞间通讯联系起来。HSYA改善ASD样表型，并与体内ADAM10蛋白表达降低相关，支持将ADAM10相关神经免疫改变作为ASD药理学调节的潜在靶点进行进一步研究。这些发现通过提供互补的多层次证据，扩展了目前关于ADAM10相关改变在ASD中作用的证据。然而，ADAM10对HSYA相关效应的具体贡献仍需进一步机制上的阐明。图形摘要