《Journal of the American Heart Association》：Rationale and Design of a Parallel Randomized Trial of a DASH‐Enhanced Portfolio Diet With or Without Ultra‐Processed Plant Proteins for Blood Pressure and Other Cardiometabolic Risk Factors in Adults With Hypertension and Obesity: The Substitution of High With Low Ultra‐Processed Soy Protein Foods in a Guideline‐Based Diet Intervention on Cardiometabolic Health Trial
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背景：心血管疾病（CVD）仍是全球死亡和住院的首要原因。临床实践指南推荐多种以植物为基础的饮食模式，针对特定的心脏代谢危险因素，包括用于控制血压的终止高血压膳食疗法（DASH）饮食和用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的组合饮食（Portfolio die
背景：心血管疾病（CVD）仍是全球死亡和住院的首要原因。临床实践指南推荐多种以植物为基础的饮食模式，针对特定的心脏代谢危险因素，包括用于控制血压的终止高血压膳食疗法（DASH）饮食和用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的组合饮食（Portfolio diet）。整合这些饮食模式的关键要素可能增强心血管疾病风险的降低效果。然而，许多大豆制品——组合饮食的关键组成部分——被归类为超加工食品（UPFs）。本试验将回答两个问题：（1）与标准治疗相比，DASH强化组合饮食是否能带来具有临床意义的血压降低？（2）在降低血压方面，高UPF饮食是否不劣于低UPF大豆蛋白DASH强化组合饮食？
方法：SWITCH（在基于指南的饮食干预中用低超加工大豆蛋白食品替代高超加工大豆蛋白食品对心脏代谢健康的影响试验）是一项平行、随机、三臂、开放标签、优效性-非劣效性试验。300名患有高血压和肥胖的成人（其中50%患有2型糖尿病）将被随机分配至高UPF或低UPF大豆蛋白DASH强化组合饮食组或标准治疗组，干预持续12周。主要结局指标是收缩压（SBP）。关键次要结局指标为非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和体重。其他结局指标包括心脏代谢危险因素。
结论：研究结果将为DASH强化组合饮食的应用以及被归类为UPF的营养密集型大豆食品在两种基于指南的饮食模式联合中的作用提供高质量证据，以支持降低心脏代谢风险饮食策略的实施。
注册信息：网址：https://clinicaltrials.gov/；唯一标识符：NCT06907862。
论文解读
一、研究背景与问题
心血管疾病（CVD）是全球死亡和住院的首要原因，其中高血压、饮食风险和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高位列前三大可改变的危险因素。全球高血压负担持续加重，约每3名成人中就有1人受影响，贡献了全球20%的死亡。高血压与2型糖尿病密切相关，高血压患者5年内发生2型糖尿病的风险增加2.5倍，其共同的危险因素包括血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗。
临床实践指南推荐多种植物性饮食模式，其中DASH饮食（终止高血压膳食疗法）以每日8至10份蔬菜水果、6至8份全谷物、2至3份低脂奶制品及每周4至5份坚果种子和豆类为核心，主要针对血压控制；组合饮食（Portfolio diet）则包含每日50克植物蛋白、45克坚果种子、20克黏性纤维、2克植物固醇和45克单不饱和脂肪酸五大支柱，主要针对LDL-C降低。既往研究显示，DASH饮食中约50%的降压效应来自蔬菜水果成分，而组合饮食在LDL-C之外也能带来血压等多重心脏代谢获益。
然而，一个关键矛盾在于：许多被指南推荐的大豆蛋白食品（如豆奶、大豆汉堡等），尽管营养密度高且具有明确的心脏代谢益处，但根据世界卫生组织认可的Nova分类系统被归类为超加工食品（UPFs）。观察性研究将UPF摄入增加与肥胖相关非传染性疾病风险升高联系起来，但UPF是一个异质性很大的食品类别，不同类别的健康效应差异显著。目前关于UPF的随机试验极少，尤其是针对植物蛋白类UPF的高质量证据严重不足。美国膳食指南咨询委员会、英国营养科学咨询委员会及美国心脏协会均将UPF列为优先研究领域，呼吁开展严谨设计的随机试验以填补证据空白。
二、研究设计与方法
SWITCH试验（在基于指南的饮食干预中用低超加工大豆蛋白食品替代高超加工大豆蛋白食品对心脏代谢健康的影响试验）是一项前瞻性、随机、平行、三臂、开放标签、优效性-非劣效性疗效试验，在300名高血压合并肥胖成人（其中50%患有2型糖尿病）中评估DASH强化组合饮食（含高或低UPF大豆蛋白食品）与标准治疗相比对收缩压（SBP）及其他关键中间心脏代谢结局的影响，干预周期为12周。
三臂设计允许同时检验高UPF（活性治疗）和低UPF（参考治疗）大豆蛋白DASH强化组合饮食相对于对照（标准治疗）的优效性，以及高UPF相对于低UPF的非劣效性。优效性检验可先证明试验灵敏度，为后续非劣效性检验提供保护，减少偏倚。
研究在加拿大多伦多大学营养干预中心开展，采用区组随机化（1:1:1分配），按糖尿病状态分层，由场外统计学家生成分配序列并通过研究电子数据采集平台安全传递。由于干预性质所限，参与者和研究人员无法设盲，但结局评估者和进行主要分析的统计学家全程保持盲态。
参与者纳入标准包括：成人（≥18岁）、诊室SBP在120至160毫米汞柱之间（两次独立诊室访视测量）、存在显著腹部肥胖（按性别和族裔特异性BMI及腰围阈值）、服用稳定剂量（≥3个月）的降压、降糖和/或抗肥胖药物。其中一半参与者患有2型糖尿病，糖化血红蛋白（HbA1c）在6.5%至9.0%之间且未使用胰岛素。排除标准涵盖未控制的高血压、近期主要心血管事件、1型糖尿病、胰岛素治疗、妊娠或哺乳、活动性进食障碍、物质滥用障碍、严重抑郁或精神疾病、胃肠道吸收不良疾病、慢性肾脏或肝脏疾病、大豆过敏等。
三、主要技术方法
研究采用的主要技术方法包括：振荡法血压测量（OMRON Intellisense HEM-907，按加拿大高血压指南取后两次测量平均值）；毛细血管指尖采血结合即时检测仪器（Cobas b 101系统）测定HbA1c、血脂和C反应蛋白（CRP）；静脉血样用于血糖、胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、DNA甲基化、端粒长度和肠道通透性分析；生物电阻抗分析（InBody 970）评估体脂和瘦体重；粪便样本采用OMNI-Gut DNA Genotek试剂盒采集后进行鸟枪法宏基因组分析；尿液样本用于大豆异黄酮、羟基酪醇、钠和钾等依从性生物标志物检测；饮食记录采用Keenoa应用程序；生活质量采用欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）；睡眠评估采用匹兹堡睡眠质量指数、失眠严重程度指数、柏林睡眠问卷和晨昏问卷；体力活动采用国际体力活动问卷（IPAQ）。
四、研究结果
干预措施：标准治疗组参与者继续接受其医疗保健提供者的常规高血压、肥胖和/或糖尿病管理，研究团队不提供额外饮食或生活方式建议。两个饮食干预组参与者被指导在遵循组合饮食的基础上每日摄入10份蔬菜水果，组合饮食各支柱建议（50克/日植物蛋白、20克/日黏性纤维、45克/日坚果种子、2克/日植物固醇、45克/日单不饱和脂肪酸）基于Mifflin St. Jeor方程计算的个体热量进行调整。高UPF组被建议每日摄入≥4份（每份10克蛋白）Nova第4组大豆蛋白食品，其中≥2份为豆奶、≥2份为大豆汉堡、碎肉替代品等；低UPF组被建议每日摄入≥4份Nova第1和第3组大豆蛋白食品，其中≥2份为Nova第1组豆奶、≥1份为毛豆或烤大豆坚果、≥1份为豆腐或天贝。所有推荐食品均满足加拿大卫生部关于钠、饱和脂肪和糖的营养关注阈值（每份低于每日参考值的15%）。为支持依从性，10份蔬菜水果中有5份通过饮食建议促进，另5份以冻干蔬菜水果混合粉形式提供（每日2袋共25克，含菠菜52%、甜椒24%、苹果24%），相当于4份蔬菜和1份水果，冻干工艺保留完整宏量和微量营养素。该混合粉每日提供钾800毫克、镁100毫克、钙200毫克和硝酸盐400毫克，分别相当于DASH饮食推荐量的17%、20%、16%及每日推荐摄入量的24%、24%、17%。饮食干预组参与者还获得组合饮食项目支持，包括7天启动包、每周应用内通知提醒、7次在线教育课程（基于行为改变理论框架设计）、组合饮食评分监测、游戏化激励及同伴支持小组。
主要结局：主要结局为第12周时SBP的组间差异。SBP是84种行为、环境、职业和代谢风险中全球发病率和死亡率贡献最大的单一危险因素。血压测量遵循加拿大高血压指南和JNC 7指南，5分钟内测量3次，弃用第一次，取后两次平均值。
关键次要结局：第一个关键次要结局为第12周非HDL-C差异（通过毛细血管指尖血样即时检测）；第二个关键次要结局为第12周体重差异（InBody 970测量）。
其他心脏代谢结局：包括第12周舒张压（DBP）差异、达到血压治疗目标的比例（无糖尿病者SBP<130毫米汞柱，糖尿病者SBP<130毫米汞柱且DBP<80毫米汞柱）、血脂（LDL-C、甘油三酯、HDL-C）、达到血脂治疗目标的比例（非HDL-C<2.6毫摩尔/升、LDL-C<2.0毫摩尔/升）、血糖控制标志物（空腹血糖、胰岛素、HbA1c）、肥胖指标（体重、BMI、腰围、体脂）及炎症标志物（CRP）和胰岛素抵抗（HOMA-IR）。
探索性结局：包括第12周饮食适口性和饱腹感、粪便肠道微生物组多样性、血液DNA甲基化、端粒长度、肠道通透性、肾脏结局（估算肾小球滤过率、肌酐、白蛋白）及肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）。
依从性结局：通过研究混合粉袋计数、饮食记录（Keenoa）评估的临床组合饮食评分和大豆蛋白食品摄入量，以及客观生物标志物——尿大豆异黄酮排泄、血浆植物固醇、尿羟基酪醇（特级初榨橄榄油）、血浆α-亚麻酸（坚果）、N-乙酰鸟氨酸（豆类）和尿钠钾比（蔬菜水果摄入）进行评估。
实施结局：通过卫生经济学分析（EQ-5D-5L）、混合形式问卷（第4周和第12周）和60至90分钟虚拟焦点小组（第4周）评估参与者的障碍、促进因素和行为改变自评。
安全性结局：12周内自我报告的症状总数和不良事件，通过症状问卷和病例报告表评估，由独立于试验资助方的核心研究团队每季度进行试验监测。
统计分析：优效性检验按意向性治疗原则采用逆概率加权回归模型进行，非劣效性检验（非劣效性界值δ=4毫米汞柱）在低UPF组优效性确立后进行按方案分析，以尿异黄酮作为恢复性生物标志物定义按方案人群。关键次要结局按层次门控方法检验以控制族系错误率。预设亚组分析包括年龄、性别、性别认同、社会经济地位、教育程度、糖尿病状态、药物使用、雌马酚产生者表型、尿钠钾比、尿异黄酮、能量密度、能量调整膳食纤维摄入、适口性和基线测量。
样本量计算：共需300名参与者（每组100名），假设标准差为10毫米汞柱、α=0.05、20%脱落率，可提供≥80%效能检验非劣效性（δ=4毫米汞柱）和优效性（5毫米汞柱SBP差异）。5毫米汞柱SBP差异的选定依据是既定降压药物起始剂量的平均降幅，对应主要心血管事件风险降低约10%；4毫米汞柱非劣效性界值对应具有心血管获益证据的降压药物起始剂量最小降幅。样本量同时提供85%效能检测非HDL-C降低15%（0.48毫摩尔/升）和88%效能检测体重增加7%。
五、讨论与结论
讨论要点：SWITCH试验通过整合DASH饮食的蔬菜水果成分来增强组合饮食的降压效果，以实现在LDL-C和血压两个维度上更大幅度的CVD风险降低。组合饮食在既往代谢控制试验中显示LDL-C降低约30%（与20毫克洛伐他汀相当），在基于饮食建议的多中心试验中降低约13%至14%，系统综述和荟萃分析确认了其对LDL-C、血压（SBP降低3毫米汞柱）、非HDL-C（降低23%）、CRP（降低36%）和10年CVD风险（降低19%）的显著改善。DASH饮食在标志性试验中使SBP降低5.5毫米汞柱，其中蔬菜水果成分贡献约2.7毫米汞柱（约50%的降压效应）。伞形综述报告DASH饮食使SBP和DBP分别降低5.2和2.6毫米汞柱，CVD发生率降低20%。关于UPF的争议，观察性研究显示UPF危害信号主要来自含糖饮料和动物性产品（特别是加工红肉），而全谷物面包、冷麦片、酸奶等UPF类别显示保护性关联。随机试验证据有限：一项住院交叉试验显示高UPF饮食增加500千卡/日能量摄入和0.9公斤体重增加，但UPDATE试验在饮食指南背景下两种饮食均显示适度减重，SWAP-MEAT试验显示植物性肉类替代品组体重和LDL-C更低。SWITCH试验的三臂优效性-非劣效性设计同时检验试验灵敏度和UPF大豆蛋白食品的非劣效性，为这一争议提供高质量随机证据。
结论翻译：SWITCH试验将证明DASH强化组合饮食通过整合和利用这些饮食模式的关键要素，能够针对血压和其他心脏代谢危险因素实现更具临床意义的降低，从而增强CVD风险降低效果。三臂优效性和非劣效性设计提供了额外机会，在高UPF担忧的背景下证明营养密集型UPF大豆蛋白食品的作用。通过评估高UPF和低UPF大豆蛋白饮食组相对于标准治疗的优效性以及高UPF相对于低UPF大豆蛋白饮食的非劣效性，该试验将回答一个关键问题：营养密集型高UPF大豆蛋白食品（如肉类/奶制品替代品）是否与其最低限度加工对应物相当并成为健康替代选择，从而获得更大的消费者和医疗保健提供者接受度。SWITCH试验结果将对公共卫生和政策产生重要影响，可能细化饮食指南中食品加工的表述方式，并为在公共卫生讨论中区分营养贫乏和营养丰富的UPF提供证据。研究结果将提供高质量随机证据，支持DASH强化组合饮食作为高危人群心脏代谢风险降低的有效、可扩展且具有临床意义的方法，并有可能影响全球CVD、高血压、肥胖和糖尿病临床实践指南以及国家食品、营养和健康政策与项目。
