《Neurology Open Access》：Association Between CSF Tau, Brain Swelling, and Neurologic Outcomes in Children With Cerebral Malaria in Malawi
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背景与目的：较高的脑脊液（CSF）tau蛋白浓度是脑型疟疾（CM）神经元损伤的标志物，并与长期神经功能缺损相关。然而，其与CM相关脑肿胀的关系尚不清楚。
方法：研究人员开展了一项针对马拉维CM儿童的巢式回顾性队列研究，这些儿童在入院时接受了脑磁共振成像（MR
背景与目的：较高的脑脊液（CSF）tau蛋白浓度是脑型疟疾（CM）神经元损伤的标志物，并与长期神经功能缺损相关。然而，其与CM相关脑肿胀的关系尚不清楚。
方法：研究人员开展了一项针对马拉维CM儿童的巢式回顾性队列研究，这些儿童在入院时接受了脑磁共振成像（MRI）和腰椎穿刺。从储存的CSF样本中测定总tau蛋白浓度，并收集MRI定义的脑肿胀数据。幸存者在入院后6个月完成标准化神经认知评估，包括马拉维发育评估工具（MDAT，≤60月龄）、考夫曼儿童评估成套测验（KABC，>60月龄）和利物浦结局评分（LOS）。采用非参数相关分析、组间比较检验和有序logistic回归评估关联。
结果：研究人员评估了119例CM患儿（中位年龄4岁；50%女性）的CSF tau浓度与临床结局及神经影像学表现的关联。幸存者（n=80）与非幸存者（n=39）的CSF tau浓度无显著差异（中位数146.6 vs 114.9 pg/mL），且与MRI定义的脑肿胀严重程度无关。在幸存者中，CSF tau水平与总昏迷持续时间呈正相关（r=0.32，p=0.006），昏迷持续≥72小时的儿童浓度高于昏迷持续时间较短者（698.2 vs 33.2 pg/mL，p<0.001）。出院时存在神经后遗症的儿童CSF tau浓度亦高于无后遗症者（698.2 vs 101.7 pg/mL，p=0.008），并与入院后6个月LOS呈负相关（r=?0.46，p=0.001）。在调整后的有序logistic回归中，较高的对数转换CSF tau水平独立预测6个月神经结局较差（OR 1.67，95% CI 1.23–2.28，p=0.001），而昏迷持续时间与结局无独立关联。入院时较高的CSF tau亦与KABC评估的重度神经认知损害相关（p=0.014）。
讨论：CSF tau是CM神经元损伤的生物标志物，也是马拉维儿童长期神经认知结局的独立预测因子。脑肿胀与CSF tau水平之间缺乏关联提示，神经认知损伤的潜在机制可能与驱动严重脑肿胀的机制不同，支持CM相关死亡与长期病残存在不同通路。
研究背景与问题：全球2024年估计有610,000人死于疟疾，主要由P. falciparum引起。在P. falciparum流行的撒哈拉以南非洲，严重感染可进展为脑型疟疾（CM；以无法唤醒的昏迷伴P. falciparum血症为定义的脑病），儿童以Blantyre昏迷评分（BCS）≤2为界，估计死亡率为17%。CM神经病理特征为寄生红细胞隔离于脑微血管，导致脑炎症、神经元损伤和微出血。神经影像显示脑肿胀是CM突出特征，严重脑肿胀与死亡强相关（OR 14.0，95% CI 4.5–43.4）。但疟疾流行资源有限地区MRI可及性受限，限制其风险分层和管理应用。CM幸存者长期神经后遗症约为32%–53%，表现为认知障碍、运动缺陷和癫痫；其病理生理机制尚不完全清楚，且可能与死亡机制不同。tau（微管相关蛋白，轴突损伤标志物）是阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病等慢性神经疾病及卒中后急性脑损伤的生物标志物；尸检研究显示CM死亡儿童脑组织β-amyloid precursor protein免疫染色增加，提示轴突损伤；乌干达研究报道CM患儿CSF tau升高并与不良长期神经结局相关，但该研究未纳入神经影像数据，CSF tau是否与CM相关脑肿胀严重程度相关仍未知。因此，研究人员在马拉维儿童中研究CSF tau浓度与脑肿胀严重程度、死亡及神经结局的关联。
研究开展、结论与意义：研究人员在Blantyre Malaria Project（BMP；布兰太尔疟疾项目）队列中开展巢式回顾性分析，纳入2009—2024年CSF样本；研究对象需有神经影像数据，幸存者需有入院后6个月神经认知评估。CM按WHO定义：BCS≤2、血涂片检出P. falciparum、无其他昏迷原因，并获监护人书面知情同意。结论显示，CSF tau与MRI定义脑肿胀及死亡无关，但在幸存者中与总昏迷时长、出院神经后遗症及6个月较差神经认知结局相关；调整昏迷时长后，CSF tau仍独立预测6个月LOS较差。其意义在于提示CM相关死亡（严重脑肿胀）与长期神经病残可能存在不同病理通路，CSF tau可作为候选预后生物标志物，若在独立队列验证，可能有助于早期风险分层、辅助治疗及神经康复规划。
关键技术方法：从BMP队列纳入马拉维CM儿童，CSF采集于2009—2024年并储存于?80°C；要求入院脑MRI，幸存者需6个月神经认知随访。入院腰椎穿刺获取CSF，采用Luminex平台定量总tau；MRI由两名放射科医师盲法判读，以8分制脑体积评分（BVS；基于大脑半球外观评估脑体积/肿胀）评价；幸存者6个月用利物浦结局评分（LOS），并按年龄选用马拉维发育评估工具（MDAT，≤60月龄）或考夫曼儿童评估成套测验（KABC，>60月龄）评估神经认知；采用非参数相关、组间比较和有序logistic回归分析。
研究结果：
临床队列与CSF样本选择（Clinical Cohort and CSF Sample Selection）：581例有BVS，其中500例幸存者，134例有6个月神经认知随访；最终分析119份CSF（幸存者80例、非幸存者39例），中位年龄4岁，50%女性。视网膜病变78%，急性肾损伤（AKI）73%，贫血45%，低血糖19%，中位BVS为6，死亡率33%；有无CSF tau测量者临床和实验室特征总体相似（n=464）。多数BVS升高；CSF tau与BVS全范围（3–8）无关（Kruskal-Wallis p=0.27；H=6.454，η
2=0.013），严重肿胀（7–8）与≤6比较亦无差异（U=1,233，r=0.05，p=0.67）。
与入院特征的关联（Association of Tau Levels With Admission Characteristics）：总体CSF tau中位数为116.5 pg/mL（IQR 22.24–526.0），与人口学、临床或实验室变量（包括视网膜病变状态）无显著关联。
与生存结局的关联（Association of Tau Levels With Survival Outcomes）：死亡者更年轻、更易低血糖、BVS更高；幸存者与非幸存者CSF tau无显著差异（146.6 vs 114.9 pg/mL；U=1,515，r=0.02，p=0.80）。幸存者入院前昏迷中位17小时 vs 非幸存者10小时（p=0.12）；入院前昏迷时长与CSF tau在幸存者中正相关（r=0.34，p=0.003），非幸存者无此相关。
与幸存者昏迷时长和神经结局的关联（Association of Tau Levels With Coma Duration and Neurologic Outcomes in Survivors）：完整临床数据幸存者n=75；总昏迷时长与CSF tau正相关（r=0.32，p=0.006）；≥72小时者tau高于<72小时（698 vs 33.20 pg/mL；U=302，r=0.49，p<0.001），≥48小时者亦高于<48小时（U=505.5，r=0.28，p=0.033）。出院时9例有神经后遗症：失明6例（66.6%）、轻瘫3例（33.3%）、听力缺陷3例（33.3%）、共济失调1例（11.1%）、失语2例（22.2%）；有后遗症者CSF tau高于完全恢复者（698.2 vs 101.7 pg/mL；U=148.5，r=0.52，p=0.008）。6个月LOS（n=75）与入院CSF tau负相关（r=?0.46，p=0.001）；<60月龄亚组r=?0.42（95% CI ?0.70至?0.02，p=0.037），≥60月龄r=?0.40（95% CI ?0.69至0.01，p=0.050）为边缘关联。MDAT重度神经残疾（n=45）tau较高但未达显著（U=93，r=0.30，p=0.21）；KABC重度神经认知损害（n=30）tau显著较高（U=41.5，r=0.56，p=0.014）。BVS与LOS无关联，总昏迷时长与较差结局相关（r=?0.4，p=0.006）。未调整有序logistic回归中，log(tau)每增加1单位，6个月LOS较低比值增加75%（OR 1.75，95% CI 1.29–2.37，p<0.001）；昏迷每增加1天OR 1.29（95% CI 1.04–1.59，p=0.020）。调整后log CSF tau独立预测较差LOS（OR 1.67，95% CI 1.23–2.28，p=0.001），昏迷时长效应不显著（OR 1.16，95% CI 0.93–1.44，p=0.19）；比例优势假设被违反（score test p=0.01），部分比例优势模型各阈值OR为1.53–2.30，方向一致。
讨论总结与结论翻译：CM可导致三种不同临床结局：死亡（常与脑体积增加相关）、幸存者神经病残或完全神经恢复。该研究显示CSF tau与脑体积增加或死亡无关，而在幸存者中与总昏迷时长、出院神经缺损和6个月神经认知结局相关；提示严重脑肿胀致死通路可与轴突损伤介导的长期病残通路不同。tau反映轴突损伤和细胞骨架破坏，可能损害皮层和皮层下网络连接及突触传递，导致认知和运动缺陷；调整后仅CSF tau独立预测LOS，支持其作为入院早期预后标志物。局限包括出院神经结局无标准化定量分级、tau水平具时间依赖性且CM脑损伤起始时间不明、各LOS类别样本量小、CSF样本可用性限制可能引入选择偏倚、部分样本储存超过10年可能发生降解。结论翻译：总之，入院时较高的CSF tau与CM幸存者昏迷持续时间延长及急性恢复期和长期随访中的神经功能缺损相关。这些发现与既往研究一致，并支持CSF tau作为候选预后生物标志物的作用。若在独立队列中得到验证，CSF tau检测可能有助于早期风险分层，并帮助选择患者接受辅助神经保护和神经康复干预。
