MOPDII（小头畸形骨发育不良原始侏儒症II型）23例患者的临床、神经影像学与口腔健康综合评估：分子变异谱扩展及脑血管与口腔表型特征研究

《Neurology Genetics》：Comprehensive Clinical, Neuroradiologic, and Oral Health of 23 Individuals With MOPDII: Molecular Spectrum and Phenotypic Features

　　

背景与目的：小头畸形骨发育不良性原始侏儒症II型（microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II，MOPDII；MIM #210720）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以严重生长衰竭和显著小头畸形为特征，常并发中枢神经系统（central nervous system，CNS）畸形和早发性脑血管疾病。本研究旨在明确一个MOPDII队列的神经、影像学、分子及口腔-牙齿特征，特别强调脑血管受累情况，并评估基因型-表型相关性。

方法：采用新一代测序技术（next-generation sequencing，NGS）确立分子诊断，包括靶向基因panel测序（n = 11）和全外显子组测序（exome sequencing，n = 1），或Sanger测序（n = 11）。对临床资料、神经影像学与血管检查结果、系统性口腔-牙齿检查及分子结果进行了回顾性审查。

结果：纳入来自18个无亲缘关系近亲家族的23例患者。研究人员鉴定出17种不同的纯合PCNT变异，包括5种剪接位点（splice-site）、5种移码（frameshift）和7种无义（nonsense）变异；其中12种为新变异。结构性中枢神经系统畸形常见，在行头颅影像学检查的17例患者中，胼胝体变薄（thin corpus callosum）是最常见发现（14/17，82%）。12例患者（70.5%）确诊烟雾病（moyamoya disease），其中7例发生慢性或急性脑梗死和/或颅内出血；3例烟雾病患者死于与血管受累相关的并发症。2例年龄最大的患者发生严重外周动脉和冠状动脉闭塞，导致自发性肢体截肢和急性心肌梗死。对14例患者（61%）进行的口腔-牙齿评估显示小牙症（microdontia）、牙齿畸形及牙根缩短。未发现脑血管或口腔-牙齿表现存在一致的基因型-表型相关性。

讨论：MOPDII与烟雾病密切相关，是神经系统发病和死亡的主要原因。早期和纵向的神经影像学检查（包括脑MRI和血管造影评估）应成为患者管理的重要组成部分。口腔-牙齿异常常见，值得常规评估。

小头畸形骨发育不良原始侏儒症II型（microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II，MOPDII；MIM #210720）是由PCNT基因（NM_006031.6）致病性变异引起的罕见常染色体隐性遗传病。PCNT基因编码过中心粒蛋白（pericentrin），一种由3,336个氨基酸组成的大型卷曲螺旋中心体蛋白，在中心体功能、细胞周期调控、有丝分裂纺锤体组织及微管锚定中发挥关键作用，对中枢神经系统和血管系统等结构复杂组织的发育至关重要。该病以严重产前及产后生长衰竭、显著小头畸形、鼻梁突出、轻度骨骼发育不良和口腔问题为特征，并常伴发血液系统异常、中心性肥胖、胰岛素抵抗、慢性肾病、高血压及心血管疾病。患者寿命缩短主要源于脑血管异常相关卒中，主要死因为中枢神经系统血管病变，尤其是烟雾病（moyamoya disease）和颅内动脉瘤。既往文献报道脑血管疾病发生率介于19%至52%，且口腔-牙齿异常的系统性资料与基因型-表型相关性证据有限，这促使研究人员开展本研究。

研究人员对23例MOPDII患者进行了全面临床特征分析，重点评估神经影像学与口腔健康，并系统梳理脑血管受累情况；通过鉴定12种新变异扩展疾病分子谱。研究明确了MOPDII与烟雾病的强关联及其作为神经系统发病与死亡主因的地位，强调早期纵向神经影像学监测应纳入常规管理，为疾病的多学科干预和预后评估提供了重要依据。

关键技术方法方面，本研究为回顾性研究，样本队列源自土耳其Hacettepe大学医学院儿科遗传与神经科门诊确诊的23例患者（来自18个无关近亲婚配家族）。分子诊断采用新一代测序技术（next-generation sequencing，NGS）：11例行靶向基因panel测序及基于NGS的拷贝数变异（copy number variation，CNV）分析，1例行全外显子组测序（exome sequencing，ES），11例行Sanger测序。变异致病性依据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）标准判定，并以无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated decay，NMD）预测工具评估降解易感性。

研究结果如下。临床特征方面，23例患者中男性11例、女性12例，诊断时平均年龄7.1岁；15例（65%）为早产（孕周26至36周）；18例伴全身色素沉着及斑驳色素脱失，其中9例同时确诊烟雾病和颅内动脉瘤；1例存在罕见的唇裂腭裂。出生时身长、体重及头围标准差评分（standard deviation score，SDS）分别为?4.9 ± 1.4、?4.8 ± 1.5和?4.5 ± 1.5，末次随访身高SDS降至?9.2 ± 2.6。神经放射学特征与血管病变方面，17例（74%）完成头颅影像学检查。胼胝体变薄最常见（14/17，82%），其后依次为烟雾病样模式（12/17，70.5%）、脑回-脑沟模式简化（11/17，65%）、脑室扩大（9/17，53%）、颅底凹陷合并枕骨大孔狭窄（3/17，18%，既往未见报道）。12例烟雾病患者中7例发生梗死和/或出血、5例癫痫、7例偏瘫，3例死亡（7至26岁间）。2例年龄最大的患者出现严重外周动脉与冠状动脉闭塞：1例（I6）因多发动脉闭塞致左第五指自发性截肢，虽行隐静脉旁路移植及星状神经节阻滞，仍于21岁死亡；1例（I1）于27岁因急性心肌梗死死亡。口腔与牙齿状态方面，14例（61%）接受评估，均存在不同程度的上下颌骨发育不全、小颌畸形、小牙症（microdontia）及牙齿形态异常；小牙相关牙间隙增加（93%）、釉质发育不全（93%）、寡牙症（86%）、萌出延迟（64%）、髓腔闭塞（50%）、咀嚼功能障碍与言语障碍（71%）。分子研究方面，鉴定出17种不同纯合PCNT变异，12种为新变异，包括5种剪接位点、5种移码和7种无义变异。新无义变异c.541C>T（p.Q181^*）、c.2032A>T（p.K678^*）、c.3121G>T（p.E1041^*）及5种新移码变异（如p.K1729Tfs^*11）依据ACMG标准（PVS1、PM2）归类为可能致病，并预测均发生NMD；其中c.541C>T在gnomAD外显子组数据库的等位频率为6.869 × 10^?7。

讨论部分指出，本队列烟雾病发生率70.5%，高于既往报道（19%至52%，近期报道64%）；烟雾病患者中58%发生缺血性卒中、33%发生颅内出血，且部分患者在首次头颅MRA时即被发现，提示血管病变可能起始于宫内。I2虽有基底凹陷、慢性缺血性胶质改变和烟雾病，神经系统检查却正常，提示临床静默性梗死的存在，凸显系统监测价值。血管病变并不限于脑循环：I6显示外周动脉多节段受累，文献报道约15例冠状动脉疾病合并心肌梗死（发病年龄17至33岁），I1即为一例，表明MOPDII为弥漫性血管病变，需系统筛查心脏及外周血管；因家长担忧围手术期并发症，本队列未行外科血运重建。结构性中枢神经系统畸形中，颅底凹陷与枕骨大孔狭窄为既往未报道发现。口腔-牙齿异常方面，本研究为迄今最大系列（14例），小牙症等表现相对同质且独立于变异类型，鉴于牙根异常相关风险，正畸干预应极为谨慎。基因型-表型相关性方面，尽管等位基因异质性显著，脑血管与口腔表现仍分别见于剪接位点、无义及移码变异携带者，未证实有意义的基因型-表型相关性。研究结论部分指出：本研究提供了23例来自土耳其的MOPDII个体的全面临床特征描述（侧重神经影像学与口腔-牙齿发现），并通过12种新变异扩展了疾病分子谱；研究未发现明确的基因型-表型相关性，需更大规模队列进一步探索潜在关联。