VEXAS综合征以亚急性脑脊髓炎为表现：多灶性脊髓与脑炎性病变及糖皮质激素反应

《Neurology》：Pearls & Oy-sters: Beyond the Bone Marrow—VEXAS Syndrome Presenting as Subacute Encephalomyelitis

　　

VEXAS（Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic）综合征是一种由获得性体细胞UBA1（泛素样修饰激活酶1）突变引起的成人起病自身炎症性疾病，通常表现为全身性炎症和骨髓增生异常综合征（MDS）。尽管不常见，神经系统表现可包括周围神经病、卒中或脑病。值得注意的是，脊髓受累仍缺乏充分记录。研究人员报告一例70岁男性MDS且确诊VEXAS（UBA1 p.Met41Thr）的患者，表现为亚急性上升性感觉异常、Lhermitte征和排尿踌躇，提示脊髓病。3T MRI（磁共振成像）显示多灶性T2高信号脊髓和脑病灶，部分伴对比增强，符合炎性脑脊髓炎。脑脊液（CSF）分析显示轻度淋巴细胞增多（33个细胞/μL）、蛋白升高（55 mg/dL）及大量CSF限制性寡克隆带（OCB）。感染性PCR（聚合酶链反应）检测阴性及水通道蛋白4（AQP4）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体缺失，不支持感染或其他炎性脱髓鞘疾病。患者接受大剂量静脉甲泼尼龙（1 g/d，持续3天），临床迅速改善。起病1个月后随访MRI显示对比增强消退及脊髓T2高信号病灶部分消失。

研究背景与问题：VEXAS（Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic）综合征于2020年首次描述，是一种罕见、危及生命的自身炎症性疾病，由UBA1（泛素样修饰激活酶1）第41位甲硫氨酸（p.Met41）获得性体细胞突变引起，导致泛素激活缺陷及髓系限制性高炎症。该病以治疗难治性全身炎症和进行性骨髓衰竭为特征，典型累及50岁以上男性，常累及骨髓、皮肤、关节和肺。法国VEXAS登记处报告291例中17例（6%）有神经系统受累，其中70%为周围神经病、30%为中枢神经系统（CNS）表现；CNS表现限于脑病、腔隙性梗死、可逆性后部脑病综合征（PRES）和视神经周围炎，未报告脊髓受累。另有近期报告描述VEXAS呈快速进展的急性播散脑脊髓炎（ADEM）样表现，多灶白质病变且尽管大剂量糖皮质激素仍结局致命。由此，脊髓受累记录不足；免疫抑制患者中感染与自身炎症鉴别困难；多灶CNS病变可类似ADEM或多发性硬化（MS），可能导致不恰当的长期管理或延迟靶向疾病修饰治疗。因此，研究人员报告一例以亚急性脑脊髓炎为表现的VEXAS病例。研究开展、结论与意义：研究人员报告一例70岁男性MDS且确诊VEXAS（UBA1 p.Met41Thr）患者，表现为亚急性上升性感觉异常、Lhermitte征和排尿踌躇；3T MRI显示多灶性脊髓和脑T2高信号病灶，部分强化；CSF示轻度淋巴细胞增多、蛋白升高及CSF限制性OCB；感染性PCR阴性，AQP4和MOG抗体阴性；静脉甲泼尼龙1 g/d持续3天迅速改善，1个月随访MRI示强化消退及部分脊髓T2高信号病灶消失。该研究将VEXAS的神经系统谱扩展至包括以显著脊髓受累为特征的炎性脑脊髓炎，并提示老年男性炎性脊髓炎伴不明原因血细胞减少或全身炎症特征时应考虑UBA1相关疾病，以避免诊断和治疗延迟。主要技术方法：单例病例报告，患者为70岁男性，由研究人员所在机构转诊；重复骨髓检查确认三系发育异常及UBA1 p.Met41Thr；神经系统查体含Rydel-Seiffer音叉感觉分级和Lhermitte征；脑及全脊髓3T MRI平扫与增强（FLAIR、T1增强等）；CSF分析含细胞计数、蛋白、葡萄糖、OCB、PCR及流式免疫表型；血清AQP4/MOG抗体检测；静脉甲泼尼龙治疗及1个月随访MRI；神经传导研究与肌电图（EMG）。研究结果：病例报告（Case Report）：通过病史和查体发现，该患者有高血压、缺血性心脏病、Graves病及MDS病史，MDS诊断4年后出现浅静脉血栓、体重下降、盗汗和疼痛性炎性皮肤结节，重复骨髓检查确认三系发育异常及UBA1 p.Met41Thr，确诊VEXAS；泼尼松7.5 mg/d后甲氨蝶呤10 mg/week控制全身症状。3年后在泼尼松7.5 mg/d和甲氨蝶呤10 mg/week治疗下，患者出现右足底感觉异常并数日内扩展至右半身，伴排尿踌躇和Lhermitte征，无无力、视觉症状、头痛、发热或认知改变；初诊脑和颈髓MRI示C5–C6脊髓肿胀病灶及小延髓-髓质病灶。转诊后神经系统查体示肌张力正常、肌力保留、四肢反射减弱，感觉减退符合脊髓病，包括踝部振动觉缺失（0/8，128 Hz Rydel-Seiffer音叉）、双膝振动觉减低（4/8）、左远端肢体及右近端和远端肢体轻触觉减退（面和躯干未受累），步态不稳伴感觉性共济失调但可独立行走，Lhermitte征仍阳性。脑和全脊髓3T MRI示新发左颞角区近皮质FLAIR高信号病灶（直径11 mm）伴环形强化，左下丘和延髓小FLAIR高信号灶确认并呈点状强化，多水平脊髓T2高信号（C3、C4、C6、C7–T1及T12脊髓圆锥），部分强化。CSF清亮，蛋白55 mg/dL、葡萄糖72 mg/dL、33个单核细胞/μL，6条CSF限制性OCB；PCR检出低拷贝EBV DNA（250 copies/mL），巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1/2、HHV6和水痘-带状疱疹病毒PCR阴性；血清EBV IgM和DNA阴性，AQP4和MOG抗体阴性；CSF流式免疫表型以T细胞为主（CD3⁺占淋巴细胞94%；CD4/CD8比值6.8），少见多克隆B细胞（CD19⁺ 1%；kappa/lambda比值1），无淋巴增殖性疾病证据。静脉甲泼尼龙1 g/d持续3天，Lhermitte征、感觉异常和步态数日内迅速改善；泼尼松减量后以37.5 mg/d维持出院。经血液科和风湿科多学科讨论，神经并发症被解释为全身VEXAS进展，建议启动Janus激酶（JAK）1/2抑制剂ruxolitinib并平行寻找异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）供者。1个月随访脑MRI示对比增强完全消退，左延髓后旁正中病灶持续但无强化，下丘病灶完全消退，较大颞角区病灶无强化且仅残留淡FLAIR高信号；脊髓C3、C4、C6、C7–T1和T12 T2高信号稳定且无强化，符合活动性炎症消退。末次MRI后1个月神经系统查体示意识清楚、合作、脑神经正常、肌力保留，深腱反射仍普遍减弱，感觉测试示轻度远端振动觉丧失（内踝3/8、胫骨嵴5/8）、右手持续感觉不适及左手间歇性感觉异常，步态包括足跟/足尖行走及串联步态正常；神经传导和EMG示双侧正中感觉神经动作电位波幅轻度降低及左侧S1肌节慢性神经源性重塑，无活动性失神经或弥漫电生理异常，进一步支持以中枢炎性过程为主。讨论（Discussion）：通过法国VEXAS登记处数据、近期ADEM样VEXAS报告及本病例比较，研究人员认为本病例的鉴别诊断包括感染后ADEM，但无前驱症状、数周内新病灶序贯出现、无脑病、影像学表现及高龄不符合典型ADEM，因此支持VEXAS相关神经炎症。CSF低拷贝EBV DNA提示免疫抑制VEXAS患者中机会性病毒再激活与原发性自身炎症鉴别困难；但无血清EBV病毒血症、IgM血清学阴性及无病毒性脑炎临床/影像特征，支持自身炎症病因，并强调多学科解读和全面感染评估的重要性。本病例多灶强化脊髓病灶、脊髓肿胀和新近皮质脑病灶，结合CSF限制性OCB，提示CNS导向的炎症过程；该过程反映脱髓鞘、小血管炎或二者兼有尚不明确。高分辨率磁敏感3T MRI无“中心静脉征”进一步区别于MS典型静脉周围受累，但该征对MS特异性高于敏感性且取决于采集序列。糖皮质激素临床反应及随访MRI示部分病灶消失、持续病灶失去强化并呈无强化T2高信号瘢痕，支持炎性病因；这与法国VEXAS登记处68%（15/22）神经系统表现经糖皮质激素改善一致，支持许多VEXAS相关CNS表现以炎症性和激素反应性为主。因此，神经发作被解释为VEXAS相关炎症进展，促使采用ruxolitinib的减少激素策略；该选择依据美国风湿病学会（ACR）VEXAS管理推荐及比较性回顾数据支持ruxolitinib优于其他JAK抑制剂用于难治性全身炎症。讨论部分总结与研究结论翻译：本病例将VEXAS综合征的已知神经系统谱系扩展至包括以显著脊髓受累为特征的炎性脑脊髓炎；并进一步说明，对于表现为炎性脊髓炎并伴不明原因血细胞减少或全身炎症特征的老年男性，若未考虑UBA1相关疾病，可能导致诊断和适当治疗的显著延迟。