引言
类风湿性关节炎（RA）是一种系统性自身免疫性疾病，其临床和病理学特征为持续的滑膜炎症激活、关节软骨的进行性侵蚀性破坏以及伴随的软骨下骨磨损，这些共同导致不可逆的关节损伤和关节功能丧失（Huang et al., 2025, Di Matteo et al., 2023）。多种免疫效应细胞的募集和重编程可以从根本上调节RA中发炎的滑膜微环境，而巨噬细胞是局部炎症活性的关键组成细胞成分之一（Li et al., 2025）。具体而言，在受累滑膜中，M1极化的促炎巨噬细胞分泌多种细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），从而维持慢性炎症循环（Yang et al., 2024）。尽管改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂已经重塑了RA的治疗格局，但当前的临床管理仍面临重大挑战，如治疗反应中等、全身免疫抑制和长期不良反应（Zhang et al., 2026, Prasad et al., 2023）。因此，迫切需要开发能够精确调节炎症级联反应且具有更好安全性的下一代疗法。
在寻求替代和补充治疗的过程中，天然产物因其多样的生物活性和在RA中多靶点治疗的潜力而引起了广泛关注（Wei and Zheng, 2025, Zhu et al., 2025）。源自传统草药的化合物，如雷公藤中的雷公藤甲素和姜黄中的姜黄素，已在临床前RA模型中显示出抗炎和免疫调节活性，但这些天然产物向临床应用的推进常常受到溶解度差、生物利用度低或脱靶毒性的阻碍（Lin et al., 2021, Gharat et al., 2023）。草乌甲素（BLA）是一种从Aconitum bulbelyanum中提取的二萜生物碱，具有显著的镇痛和抗炎活性。越来越多的证据表明，BLA通过将巨噬细胞极化调节为抗炎状态并下调主要的促炎信号级联反应，在多种实验模型中有效抑制炎症反应（Wang et al., 2024, Chen et al., 2021）。因此，BLA已被探索作为缓解巨噬细胞驱动的RA发病机制的潜在治疗候选药物。
然而，BLA的临床转化和治疗应用因其固有的毒性而受到严重阻碍。作为乌头属生物碱，BLA的治疗窗口狭窄。全身性给予BLA伴随着严重不良事件的风险，包括中枢神经系统抑制、呼吸功能不全、消化道疾病和心律失常（Wang et al., 2007, Xiong et al., 2009）。游离BLA的非特异性生物分布导致其在健康组织中蓄积，产生剂量限制性毒性，阻碍了其安全有效地用于RA等慢性疾病。因此，通过选择性地将BLA递送至发炎关节，更具体地说是递送至巨噬细胞，可以在利用BLA治疗潜力的同时减轻其毒理学副作用。基于纳米颗粒的药物递送系统就是这样一种有吸引力的策略（Gupta et al., 2025, Li et al., 2026, Li et al., 2026）。将BLA包封在纳米颗粒中，可以在关节内给药后实现局部药物释放，并减少全身暴露，从而最大限度地减少脱靶毒性。此外，纳米颗粒可以用靶向配体修饰以实现细胞特异性递送（Xu et al., 2025, Kesharwani et al., 2025）。值得注意的是，RA滑膜中活化的巨噬细胞过表达多种表面受体，包括叶酸受体β（FR–β）（Steinz et al., 2022, Han et al., 2025）。这些过表达的表面受体为选择性药物递送提供了战略靶点，能够将治疗性载荷特异性搭载到病理性巨噬细胞，同时避免影响脱靶细胞。
因此，我们假设将BLA包封在主动靶向的纳米载体中，可以在关节内给药后实现局部药物释放，并促进发炎关节内M1极化巨噬细胞的特异性摄取，从而增强其治疗效益并降低其全身毒性。在各种纳米载体平台中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是一种乳酸-羟基乙酸共聚物，因其出色的生物相容性和可生物降解性而获得临床批准，因此，它已成为持续性和局部药物递送的有前景载体（Li et al., 2024, Xiong et al., 2021）。在此，我们构建了叶酸功能化的PLGA纳米颗粒系统，用于靶向递送BLA（Scheme 1）。整体设计策略包括以下关键步骤：（i）合成具有高BLA包封效率的稳定、生物相容性纳米颗粒制剂；（ii）用叶酸（一种靶向配体，用于选择性识别并结合活化巨噬细胞上的FR–β）进行表面功能化；（iii）在临床前RA模型中，全面评估该靶向系统关节内给药后的体内抗关节炎活性和安全性。通过直接调节关节内巨噬细胞驱动的炎症，这种靶向递送策略可以实现卓越的抗关节炎功效，从而为RA管理提供一种安全且有前景的方法。
