KRAS与胰腺导管腺癌：从分子机制到变革性治疗范式的演进与突破

《Journal of Hematology & Oncology》：KRAS in pancreatic cancer: from molecular biology to transformative therapeutics

　　

胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）是一种近乎普遍致死的恶性疾病，KRAS突变在超过90%的病例中驱动肿瘤发生。数十年来被视为不可成药（undruggable）的致癌性KRAS，如今已在多种突变亚型中实现治疗性干预——这一变革由等位基因特异性共价抑制剂引发，并由RAS(ON)多选择性抑制剂的出现加速推进。daraxonrasib（一种泛RAS(ON)（pan-RAS(ON)）抑制剂）的关键性3期RASolute 302试验显示，在既往接受过治疗的转移性PDAC中，较标准化疗将中位总生存期（Overall Survival，OS）近乎翻倍（13.2个月对比6.7个月；风险比（Hazard Ratio，HR）0.40；P < 0.0001）。与此同时，突变选择性G12D抑制剂（zoldonrasib、VS-7375、INCB161734）、G12D靶向蛋白降解剂（setidegrasib）、G12C选择性RAS(ON)化合物（elironrasib）以及下一代丝裂原活化蛋白激酶激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase，MEK）抑制剂（atebimetinib）正在推进临床评估。本综述系统整合了以下方面：KRAS驱动胰腺肿瘤发生的生物学基础、突变谱系及其预后意义、KRAS抑制剂类别的结构与机制演进、近期临床试验的当代与新兴临床数据、毒性谱系及其管理策略，以及耐药机制。该领域正处在一个转折点：daraxonrasib现已重新定义PDAC二线治疗格局，而一线联合方案中daraxonrasib联合化疗已在早期单臂数据中产生58%的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR），该结果目前正在随机3期RASolute 303试验中接受检验。未来的挑战在于通过合理联合治疗将这些结果转化为持久缓解，并克服获得性耐药。

**背景**

胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）是美国癌症相关死亡的第三大原因，预计2040年将超越结直肠癌成为第二大癌症死亡原因；平均5年OS约13%，转移性疾病降至3%。一线治疗十余年来改变甚微。KRAS编码RAS超家族小GTP酶（GTPase），作为二元分子开关在失活GDP结合态与活性GTP结合态之间循环；鸟嘌呤核苷酸交换因子（Guanine Nucleotide Exchange Factors，GEFs）如SOS1和SOS2催化GDP-for-GTP交换以激活KRAS，而GTP酶激活蛋白（GTPase-Activating Proteins，GAPs）如NF1/neurofibromin加速GTP水解使其回到失活OFF态。密码子12、13或61的致癌突变损害GAP催化水解，将KRAS锁定于组成性活性GTP结合构象。PDAC中KRAS突变见于超过90%的病例，发生于最早期可识别的癌前病变胰腺上皮内瘤变（Pancreatic Intraepithelial Neoplasia，PanIN）1A级。致癌KRAS激活三条主要通路：RAF-MEK-ERK促分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）通路、PI3K-AKT-mTOR轴和RALGDS通路；并通过GM-CSF、CXCL5和IL-10分泌营造深度免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME），促进骨髓来源抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSC）和M2巨噬细胞浸润，抑制细胞毒性T淋巴细胞。致密促结缔组织增生性基质构成药物递送的物理屏障，这一免疫排斥表型可解释免疫检查点抑制剂在未经选择PDAC中持续失败的原因。

**KRAS突变亚型及其预后意义**

PDAC中约90%存在KRAS突变，约95%位于密码子12；G12D（39%）、G12V（32%）、G12R（15%）占主导，可共价成药的G12C罕见（1-2%），Q61置换占小部分。G12D优先结合PI3K-AKT并支撑谷氨酰胺驱动代谢；G12V驱动尤其强效的RAF-MEK-ERK激活；G12R功能异常，因switch II结构扰动损害p110α结合，却通过代偿性PI3Kγ活性驱动大胞饮，赋予独特代谢依赖。同种等位基因系列显示G12D产生广泛腺泡-导管化变和PanIN形成，G12R鲜有进展，G13D仅在雨蛙肽诱导胰腺炎挑战下进展；等位基因特异性药物依赖性亦显现，G13D类器官对EGFR抑制敏感，G12C类器官仅在EGFR同时受抑时对共价G12C抑制有反应。突变等位基因剂量本身具预后价值：MSK-IMPACT分析显示KRAS位点等位基因失衡见于42%的KRAS突变肿瘤，突变拷贝获得与更短OS独立相关（校正HR 1.7；95% CI 1.4-2.0）；同队列中G12R较G12D生存更佳（校正HR 0.78）。约10%的PDAC为KRAS野生型，中位OS更长（26.3 vs 14.9个月），其中9%携带至少一处可靶向改变。纯合MTAP缺失见于24%的肿瘤，与KRAS突变共存于18.9%，联合缺失较双野生型预后最差。

**KRAS药物开发史及抑制剂分子的结构演进**

KRAS于1982年被确认为核心致癌驱动因子，但其浅平无特征催化表面和皮摩尔级GTP亲和力使传统竞争性抑制不切实际。早期靶向KRAS膜定位的法呢基转移酶抑制剂（Farnesyltransferase Inhibitors，FTIs）因代偿性香叶基香叶酰化而疗效不佳；下游效应物抑制剂（MEK、PI3K）在PDAC中显示可忽略活性。2013年Ostrem等鉴定GDP结合KRAS G12C的switch-II口袋（Switch-II Pocket，S-IIP）内可药性共价位点，利用G12C置换引入的半胱氨酸残基独特亲核巯基。十年药物化学优化产生sotorasib和adagrasib，分别于2021和2022年获批用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌。G12D缺乏亲核巯基，发展出两类结构策略：非共价G12D选择性抑制剂（MRTX1133、VS-7375）经扩展S-IIP内高亲和非共价相互作用结合GTP结合与GDP结合两种构象，利用天冬氨酸置换独有的选择性口袋；RAS(ON)三复合抑制剂（zoldonrasib/RMC-9805）先与内源分子伴侣亲环素A（Cyclophilin A，CypA）结合，该二元复合物再停靠于GTP结合活性G12D，创造新形态蛋白-蛋白界面，催化氮丙啶弹头与突变Asp12残基间共价不可逆键形成，选择性将RAS捕获于活性构象并在switch-I/switch-II处立体阻断效应物结合，从而 sparing 野生型RAS。daraxonrasib（RMC-6236）将三复合RAS(ON)机制扩展至多选择性RAS抑制剂，抑制GTP结合突变RAS跨所有主要G12、G13和Q61变体以及受上游RTK信号激活的野生型RAS，无需等位基因选择即可覆盖约95%的RAS突变PDAC。

**KRAS/RAS抑制剂类别及当代临床试验**

*突变特异性G12C抑制剂*

sotorasib和adagrasib不可逆占据GDP结合G12C的S-IIP，阻止进一步核苷酸交换，将蛋白锁定于失活RAS-OFF态；其有效抑制依赖蛋白循环至GDP结合态，高GEF活性限制共价结合窗口，新合成KRAS蛋白稀释靶点占有率。CodeBreaK 100中sotorasib单药治疗38例经治G12C突变PDAC，ORR 21%，DCR 84.2%，中位PFS 4.0个月，中位OS 6.9个月，确立直接KRAS抑制可在PDAC产生客观缓解的首个临床证据。elironrasib（RMC-6291）靶向活性GTP结合RAS ON构象，对驱动sotorasib和adagrasib获得性耐药的Y96D S-IIP突变保留活性。garsorasib在24例G12C突变PDAC中确认ORR 45.5%，中位PFS 7.6个月。glecirasib在PDAC亚组（n=32）中ORR 46.9%，中位OS 10.8个月。calderasib单药在PDAC队列（n=15可评估）中ORR 27%。divarasib在7例PDAC中3例PR、4例SD。olomorasib在LOXO-RAS-20001中PDAC队列ORR 41%，中位PFS 5.7个月。

*突变特异性G12D抑制剂*

INCB161734为选择性口服KRAS G12D抑制剂，结合失活GDP结合与活性GTP结合构象，对野生型KRAS选择性超过80倍；136例G12D突变实体瘤中83例为PDAC，600 mg每日时PR率23%、DCR 73%、分子应答率41%，1200 mg每日时PR率34%、DCR 86%、分子应答率72%。DN022150在switch-II口袋阻断GDP和GTP与G12D相互作用，450 mg时ORR 37.5%。zoldonrasib为共价RAS(ON) G12D抑制剂，招募CypA形成三复合体，PDAC队列（n=104）ORR 30%，DCR 80%。VS-7375为选择性KRAS G12D双ON/OFF抑制剂，在PDAC分析（66例）中ORR 41%，DCR 97%。HRS-4642为长效非共价抑制剂，与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合在初治患者中确认ORR 63.3%，≥3级TRAE 90.3%主要符合AG化疗。

*突变特异性G12V抑制剂*

G12V约占PDAC的32%，但因密码子12缬氨酸既不适于共价结合亦不适于形成极性非共价相互作用而显著难成药；且RAS G12V固有GTP水解速率较G12C低约12倍，使胞内池偏向活性构象。RMC-5127为口服非共价RAS(ON) G12V选择性三复合抑制剂，组装KRAS G12V(ON)与CypA间三复合体，立体阻断效应物结合；首个人体试验RMC-5127-001含三个臂。

*pan-RAS/多选择性RAS抑制剂*

daraxonrasib为临床最先进药物，在1/2期RMC-6236-001中，二线300 mg QD治疗38例可评估RAS G12/G13/Q61突变患者，确认ORR 29%，中位DOR 8.2个月，中位PFS 8.1个月，中位OS 15.6个月。关键性全球随机3期RASolute 302试验入组500例经治转移性PDAC，达所有主要和关键次要终点：意向治疗人群中位OS 13.2 vs 6.7个月（HR 0.40；P < 0.0001），确认ORR 33.2%；基于此FDA批准daraxonrasib用于经治转移性PDAC，此为胰腺癌症中首个RAS靶向治疗获批，因标签不限定单一等位基因，合格性由临床情境而非RAS基因型定义。RASolute 304评估辅助daraxonrasib对比观察；RASolute 303评估一线治疗。BI 3706674为非共价pan-KRAS抑制剂，在15例胃肠癌（含PDAC）中DCR 58.3%。ERAS-0015为口服pan-RAS分子胶，在二线G12X突变NSCLC中ORR 62%。BBO-11818、JAB-23E73和LY4066434为pan-KRAS抑制剂在研。

*降解剂和细胞免疫治疗*

setidegrasib（ASP3082）为首个进入临床的G12D靶向蛋白降解剂，在PDAC中反应率24%，中位PFS 3.0个月；TRAE见于93%患者，≥3级仅9%。ARV-806为双功能PROTAC，单次静脉剂量后KRAS G12D降解超过90%持续7天，在G12D突变PDAC和结直肠异种移植模型中诱导肿瘤退缩。ELI-002为淋巴结靶向两亲性疫苗，7抗原制剂ELI-002 7P在AMPLIFY-7P中评估。TCR工程化自体T细胞靶向新抗原：表达HLA-A11:01限制KRAS G12V特异性TCR的自体T细胞在PDAC产生临床反应；NT-112表达靶向KRAS G12D的TCR并破坏TGFBR2以抵抗TGF-β抑制。autogene cevumeran为个体化新抗原mRNA免疫治疗，在研究者发起的1期试验中，16例PDAC序贯手术、atezolizumab、autogene cevumeran和mFOLFIRINOX，8例产生疫苗诱导T细胞应答者中位RFS未达到，而非应答者为13.4个月（P = 0.007）；IMCODE-003为全球随机2期试验评估辅助autogene cevumeran联合atezolizumab和化疗。

**毒性谱、药物相互作用及不良事件管理**

RAS(ON)抑制剂类别（daraxonrasib 300 mg QD）与一致且类别特异的不良事件谱相关，主要影响皮肤、胃肠道和黏膜组织：168例PDAC中任何级TRAE 96%，≥3级30%；一线联合队列≥3级TRAE 38%，无4或5级TRAE。RASolute 302中最常见TRAE为皮疹（85.5%）、腹泻（58.1%）、口腔炎（53.1%）、恶心（46.5%）、呕吐（36.9%）；56.8%患者需剂量修改。突变选择性G12C抑制剂产生以胃肠道和肝毒性为主的谱系：sotorasib任何级TRAE 42%，≥3级16%；adagrasib任何级约97%，≥3级25%，QTc延长为其特有信号，需基线和定期心电图监测。RAS(ON)抑制剂的皮肤毒性（任何级皮疹88-91%）机制上不同于EGFR抑制剂相关痤疮样皮疹，反映对表皮角质形成细胞和黑色素细胞中野生型RAS信号的抑制。管理算法参照EGFR抑制剂皮肤学方案：预防性保湿剂、早期局部皮质类固醇、口服抗组胺药、预防性口服抗生素（多西环素或米诺环素）≥8周；腹泻以止泻药（洛哌丁胺）、BRAT饮食预防，2级和3级均需暂停直至改善至≤1级。Sotorasib暴露受质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂及强CYP3A4诱导剂降低，sotorasib本身诱导CYP3A4；adagrasib为CYP3A4底物且在稳态下为强CYP3A4抑制剂，并抑制CYP2C9、CYP2D6和P-糖蛋白。

**性别作为应答和毒性的决定因素**

迄今无KRAS靶向试验按性别前瞻性地分层报告疗效或毒性。RASolute 302亚组分析是唯一大型数据集：daraxonrasib生存获益在两种性别均明显，女性数值更大（未分层HR 0.33；95% CI 0.22-0.51）vs男性（HR 0.50；95% CI 0.35-0.73），但亚组未设足够检验效能，应视为假设生成性。药代动力学差异最为直接相关：5-氟尿嘧啶在男性清除快逾20%，基于体重的氟尿嘧啶骨架给药使女性系统性暴露更高；汇总分析显示女性较男性严重不良事件更频繁（化疗OR 1.36，免疫治疗OR 1.49，靶向治疗OR 1.25）。免疫微环境亦存在性别差异：雌激素相关FPR2阳性M2巨噬细胞在女性PDAC富集并与T细胞耗竭相关；新辅助吉西他滨后女性M2巨噬细胞更少而CXCL10和CXCL11更高。

**耐药机制及下一代KRAS抑制剂**

*耐药机制总览*

对daraxonrasib单药获得性耐药的最近表征显示44例配对治疗前和终止治疗时ctDNA中59%患者出现治疗相关RAS通路改变，以突变KRAS扩增为主（36%），与TP53突变相关；未发现在KRAS、NRAS或HRAS中的代偿性致癌突变，提示耐药可能以通路再激活而非靶点KRAS二次位点突变为主导。一项纳入40例患者（主要为非小细胞肺腺癌和结直肠癌）的独立队列报告2/40例获得性KRAS突变，均涉及RAS残基Y64，破坏CypA招募和三元复合物形成所需分子界面。PDAC中另有RAF基因获得性改变（5/44；11%）、RTK改变（4/44；9%，包括HER2扩增和MET及FGFR1融合）、PI3K/mTOR通路基因改变（9%）；41%患者未找到基因组耐药机制，提示非基因组改变和传统测序未捕获基因的突变亦驱动耐药，PPIA（编码亲环素A）即为其中一例。

*基质和免疫微环境介导的耐药*

PDAC的致密促结缔组织增生性基质本身即为耐药机制：致密纤维化和低血管性限制瘤内药物递送，基质来源生长因子在RAS阻断下维持肿瘤细胞中旁路RTK信号。免疫后果同样双刃：有效KRAS抑制初始将TME重塑向T细胞浸润和抗原呈递，但复发肿瘤可能重建骨髓主导的免疫抑制；MTAP缺失、KRAS共突变肿瘤富集的纤维化和免疫排斥表型提示基因组背景条件化微环境对治疗反应。

*靶点耐药*

G12C抑制剂获得性耐药特征为二次KRAS改变，最显著的是S-IIP内Y96D（破坏抑制剂结合）和KRAS G12C等位基因扩增；adagrasib/sotorasib治疗G12C PDAC的临床标本中另有PIK3CA突变和KRAS G12C、MYC、MET、EGFR及CDK6扩增。G12D抑制（MRTX1133和RMC-9805）在KPC（Kras^LSL-G12D/⁺; Trp53^LSL-R172H/⁺; p48-Cre）模型中显示初始深度缓解后耐药与Kras、Yap1、Myc、Cdk6和Abcb1a/b扩增及耐药性转录程序共同进化相关。

*适应性通路再激活*

KRAS抑制后快速解除ERK驱动的负反馈激活上游RTK（EGFR、MET、FGFR2），通过野生型RAS为RAS-MAPK提供替代输入；MRTX1133处理的PDAC细胞系中STAT3磷酸化经JAK介导通路上调，提供独特适应性再激活机制，联合JAK2和MEK抑制剂可在体外和体内逆转耐药。RM-055通过显著加速致癌RAS突变体的GTP酶活性促进RAS(ON)向RAS(OFF)转化，在临床上可逆转RAS(ON)抑制剂耐药。

*EMT和转录可塑性*

上皮-间充质转化（Epithelial-to-Mesenchymal Transition，EMT）通过活化的ZEB1、SNAI1和TWIST转录因子赋予KRAS非依赖性生存信号；PDAC转录分型（经典型vs基底样/鳞状）调节KRAS抑制剂敏感性和耐药轨迹，基底样细胞状态在KPC和患者来源异种移植模型中对MRTX1133初始反应更佳但终至更快耐药。

*代谢适应*

KRAS抑制驱动代谢重编程向增加氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS）、改变支链氨基酸代谢和破坏蛋白稳态；耐药细胞经RTK介导的IRE1α再激活重建蛋白稳态机制，遗传或药理学靶向IRE1α可在临床前模型中克服此耐药。

*合理的联合治疗策略*

KRAS抑制剂/降解剂联合化疗具有互补机制：KRAS抑制阻断增殖和生存信号，化疗引入基因毒性应激并靶向周期KRAS抑制后细胞的残余敏感性；一线daraxonrasib联合GnP数据（ORR 58%，6个月PFS 84%）为迄今最有力临床证据，支撑RASolute 303。zoldonrasib联合mFOLFIRINOX在81例初治PDAC中产生ORR 82%，联合吉西他滨/nab-paclitaxel产生ORR 61%。MAPK通路共抑制：zoldonrasib联合daraxonrasib在60例二线及以后患者中ORR 50%，DCR 97%。SOS1抑制剂阻断SOS1-KRAS蛋白-蛋白相互作用，SHP2抑制剂（TNO155、RMC-4630）衰减RTK介导适应性反馈再激活，两类均无单药活性，其临床价值在于联合策略。atebimetinib为下一代深度环状MEK抑制剂，与mGnP联合在一线PDAC 2a队列中ORR 42%，中位OS未达到。KRAS抑制联合免疫治疗：HRS-4642联合抗PD-L1抗体adebrelimab在48例经治G12D突变PDAC中确认ORR 41.9%。新型联合：AKTX-101（TROP2靶向抗体药物偶联物，携带剪接体调节剂PH1弹头）与adagrasib联合在G12C和G12D胰腺癌细胞系中产生Bliss独立性协同评分>10；SHR-A2102（Nectin-4靶向抗体药物偶联物）联合HRS-4642在RP2D扩展组确认ORR 36.7%，抗肿瘤活性与Nectin-4 H评分无关。MTAP缺失PDAC的KRAS抑制联合PRMT5抑制：MTAP缺失存在于约1/4 PDAC，共存于约19%，升高胞内MTA使肿瘤细胞选择性依赖PRMT5；二代MTA协同PRMT5抑制剂（BMS-986504（MRTX1719）、AMG 193）初步活性显示联合daraxonrasib或zoldonrasib的TNG462在1/2期NCT06922591中评估。

**未来方向**

KRAS靶向领域正从概念验证快速转向注册 enabling 评估，重点关注最具前景的RAS抑制剂。RASolute 302已使daraxonrasib成为PDAC首个获批RAS抑制剂，一线RASolute 303将确定其是否重塑一线治疗；突变选择性G12D药物、首个进入注册的G12D降解剂、G12C RAS(ON)抑制剂和新抗原疫苗正从转移至辅助情境平行推进。若干问题将定义下一阶段：突变选择性抑制与pan-RAS(ON)抑制在疗效、耐受性或耐药方面的相对优势，以及最优排序和联合。配对标本耐药数据提供突变图谱（RAS扩增、RTK/RAF改变）以设计下一代化合物和合理联合。生物标志物驱动的子研究评估KRAS亚型、共突变（TP53、SMAD4、MTAP）、转录亚型和连续ctDNA对于匹配患者与策略和建立耐药生物标志物以指导治疗排序至关重要。另一紧迫前沿是将RAS抑制扩展至更早疾病阶段：ELI-002和autogene cevumeran围手术期疫苗经验确立辅助设置KRAS定向干预可行性，微小残留病灶（可检出为切除后持续或升高的ctDNA）识别高复发风险患者；Saldanha等应用ctDNA基础KRAS变异分型将患者匹配至等位基因选择性早期试验。ctDNA指导的辅助治疗、围手术期化疗后巩固和边缘可切除及局部晚期疾病的新辅助化疗联合RAS抑制剂均为合理试验设计，具有真正降期潜力。实施挑战包括分子检测基础设施不完善、组织NGS周转时间与疾病进程不匹配、快速ctDNA KRAS基因分型为实用补充；口服靶向药物价格产生有意义财务毒性，公平交付需诊断性反射性分子检测路径、ctDNA检测支付方覆盖和药物可及性计划。

**局限性**

本综述为叙述性而非系统性综述，研究选择虽聚焦具有PDAC临床数据的药物但未遵循预设检索方案。大部分临床证据源自早期单臂研究和未经完整同行评审的会议摘要，部分疗效数据初步或为厂商报告，随更长随访可能变化。若干队列较小，特别是G12D PDAC和TCR工程化细胞治疗，应答率仅基于3-7例患者。应答和毒性数据来自不同合格标准、治疗线、剂量和不良事件判定的试验，比较仅为描述性，不应解读为头对头证据。领域发展迅速，综述制备后报告的数据可能改变结论。

**结论**

KRAS突变胰腺癌治疗已进入新时代。RASolute 302的daraxonrasib二线结果代表PDAC系统治疗重大进展，通过首个口服RAS(ON)抑制剂较标准化疗近乎翻倍中位OS，并较化疗延缓疼痛和整体健康状况恶化时间。一线daraxonrasib联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇在单臂1期数据中ORR 58%，是否转化为生存获益正由随机RASolute 303检验。同时，突变选择性G12D抑制剂（zoldonrasib、VS-7375、INCB161734）、首个进入3期注册的G12D靶向蛋白降解剂（setidegrasib）、G12C RAS(ON)药物（elironrasib）和新抗原疫苗（ELI-002、autogene cevumeran）预示治疗选择持续多样化。atebimetinib联合mGnP提供下游MAPK共抑制的令人鼓舞的2期临床信号。KRAS扩增、RAS Y64和Y71二次突变、MAPK再激活、EMT和代谢重编程所致耐药出现，使合理联合治疗策略成为优先，垂直通路共抑制、RTK通路靶向（trastuzumab deruxtecan）、SOS1和SHP2上游阻断及免疫激活代表最具机制依据的方案。daraxonrasib治疗患者的配对标本耐药数据现提供下一代化合物设计的具体突变图谱。对临床医生，当务之急是对所有PDAC患者进行综合分子分型，早期识别可靶向突变并在任何可行处转诊临床试验；对研究人员，任务是将对耐药机制日益深化的理解转化为能够改善应答率和持久缓解的联合方案。